原创 | 适应疗法：肿瘤治疗新策略

　　传统的肿瘤治疗以最大程度杀伤肿瘤细胞为治疗目标，只要患者身体能承受医生尽量用最大剂量药物以尽快缩小患者肿瘤、所以化疗使用剂量都接近MTD。因为肿瘤体积变化容易观察所以患者、医生都可以直观看到药物效果，早期临床也经常以肿瘤缩小为主要指标。即使一个新疗法没有改善生存但如果延长所谓非进展生存期有时也被认为是有价值的疗法，因为一般假设肿瘤无进展对患者生活质量有益。但是在很多肿瘤如常见的肺癌治疗中肿瘤缩小和停止生长的时间与患者生存期并无太大关联，在一定程度上质疑以快速杀伤肿瘤细胞为目标的治疗策略。

　　这个策略的隐含假设是肿瘤是个相对单一的乌合之众，杀谁留谁都无关紧要。当然事实上肿瘤是个高度有序的组织，如同特种部队不断通过末位淘汰优化其战斗力。虽然逃避细胞凋亡被认为是肿瘤的核心特征之一，但很多肿瘤的凋亡系统活跃程度比正常组织更高、只是复制也更快所以净结果是生长失控，有些常合诱导细胞凋亡反而促进肿瘤发生。细胞死亡前会释放各种物质刺激新细胞的再生、打造更适合肿瘤生存的微环境，这个修复机制利用很多伤口愈合的生物过程、所以肿瘤也叫永不愈合的伤口。因此肿瘤治疗并非杀的越多越好，尤其是在疗法选择性不高的时候。肿瘤缩小也不一定能可靠预测患者生存时间和生活质量。事实证明除了部分血液肿瘤和少数实体瘤，绝大多数肿瘤尽管一开始对药物敏感但会产生耐药。耐药后肿瘤治疗变得更复杂，所以一线疗法在很大程度上决定了最后的治疗效果。

　　伯乐相马的故事说千里马与普通马拉车种地并无区别，而且还食量巨大、即使参加长跑比赛也因为平时吃不饱总中途退赛。这和肿瘤组织有一定相似之处，对药物敏感的肿瘤细胞通常是维护成本较低的细胞。低成本的代价是对抗药物战斗力很差，如果一个肿瘤全是这样细胞则可以被药物治愈。但现在看多数实体瘤除了敏感细胞外还有耐药克隆，这些耐药克隆就类似千里马。因为需要更高生活成本如表达药物外排泵、增加DNA修复功能等，所以没有治疗压力时显示不出优势，而且因为难以与更简单的敏感肿瘤细胞竞争而骈死于槽枥之间。但如果敏感肿瘤细胞都被药物清除，那么竞争压力下降后的TME里就成了耐药细胞的天下，而这时根据定义药物已经无能为力。

　　所以现在有人认为保留一定水平的敏感肿瘤细胞以限制耐药细胞的增长可能是个更好的策略，这不仅可以降低药物系统毒性、令患者生活质量提高，而且可以更长时间控制肿瘤、延迟失控耐药肿瘤的发生。这个所谓适应疗法(adaptive therapy)把肿瘤看作一个演化动态组织，借鉴农业领域控制而不是简单消灭害虫的经验，通过调整药物剂量维持一个与耐药株抗衡的敏感肿瘤细胞群体。当然这也是个技术活、因为控制到什么水平最好并无根据，如果不用任何疗法显然敏感肿瘤细胞最多、但并不会挽救患者生命。如果有新机理药物能可靠控制肿瘤的发展，把肿瘤控制到既达不到杀伤宿主的规模、又让耐药株没饭吃将是一个有趣的治疗策略。当然如果有类似抗生素那样用一类肿瘤的代谢产物抑制另一类更恶性肿瘤生长的杀伤机制就更理想了。

　　至于为什么肿瘤死了心了就要疯狂生长、按下葫芦浮起瓢只是自然选择的一个结果，只有这样高度异质化、有能力应对各种严厉打击的肿瘤组织最后成为社会关注的疾病。伤口愈合处组织虽然也有短暂高速增长过程，但因为可以及时终止所以并不会作为一个严重疾病来研究。除了最近免疫疗法，实体瘤治疗对延长患者寿命贡献有限。而免疫疗法并非直接杀伤，这也提示现在可能是考虑全新治疗策略的时候了。

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