靶向肿瘤相关巨噬细胞表面上的清道夫受体MARCO激活NK细胞的肿瘤细胞杀伤力

　　癌症免疫疗法已经取得了很大的进步，很多患者如今可以得到10年前不能获得的有效治疗。然而，某些类型的癌症对现有的免疫疗法没有反应。如今，在一项新的研究中，来自瑞典卡罗琳斯卡研究所的研究人员报告了一种新的免疫疗法，这就给未来更多的癌症治疗选择带来了希望。相关研究结果于2020年11月23日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Targeting a scavenger receptor on tumor-associated macrophages activates tumor cell killing by natural killer cells”。

　　肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发生中的主要作用。图片来自Journal of Biomedical Science, 2019, doi:10.1186/s12929-019-0568-z。

　　癌细胞对免疫细胞进行重新编程，从而有利于肿瘤生长。经过多年的研究后，人们已经可以利用免疫系统对抗癌症，即不同的抗体可以触发免疫系统中的T细胞攻击癌细胞。

　　巨噬细胞是一种不同类型的免疫细胞，在免疫系统中起着至关重要的作用，它们将T细胞招募到受到外来生物影响的区域，并调节这些T细胞的功能。不幸的是，某些肿瘤会开发出关闭免疫系统的方法，包括让肿瘤中的巨噬细胞---肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophage, TAM)---阻断T细胞。清道夫受体MARCO在特定的TAM细胞亚群中表达。

　　为了阻止TAM介导的免疫抑制，这些研究人员注射清道夫受体MARCO特异性的抗体，从而降低肿瘤血管化，激活表达MARCO的TAM，这接着通过配体TRAIL活化自然杀伤细胞(NK细胞)。活化的NK细胞逆转了黑色素瘤中的TAM细胞阻断NK细胞活化的效果，并且与激活T细胞的免疫疗法(比如PD-1或PD-L1抗体)协同作用，以增强肿瘤杀伤力。因此，这项研究揭示了利用单克隆抗体靶向免疫抑制性肿瘤微环境，可以增强NK细胞活化和NK细胞介导的杀伤力。这可以补充现有的激活T细胞的免疫疗法，为组合癌症免疫疗法提供了一种有前景的方法。

　　论文共同通讯作者、卡罗琳斯卡研究所微生物学、肿瘤与细胞生物学系教授Mikael Karlsson说，“在我们的研究中，我们开发出一种新型的免疫疗法：特异性的抗体激活了巨噬细胞，使得它们支持免疫系统并杀死癌细胞。”

　　这项研究还显示，作为免疫系统的另一种重要细胞，NK细胞主要被这种新型免疫疗法激活，并且与T细胞一起发挥作用，从而杀死肿瘤，而在现有的免疫疗法中，只有T细胞被激活。Karlsson说，“事实也证明，当NK细胞被巨噬细胞激活时，它们的抗癌能力是非常有效的。”

　　这项研究是与洛克菲勒大学合作进行的，最初是一项建模研究。随后，这些研究人员将他们的发现应用于人类皮肤肿瘤，以检测其结果的可转化性。

　　Karlsson解释说，“我们也能够观察到这些特异性的抗体触发人类巨噬细胞，进而激活NK细胞来杀死癌细胞。”

　　因此，这些发现表明，与之前的免疫疗法相比，这种新型免疫疗法激活了免疫系统的不同部分，并有望与现有的疗法结合使用。

　　Karlsson总结道，“NK细胞和T细胞之间的团队合作提升了它们的疗效，这有助于在未来使得更多类型的癌症得到治疗。”

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