揭示肿瘤微环境中的巨噬细胞叛徒导致乳腺癌生长和转移机制

　　在一项探究“肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)”的新研究中，来自英国伦敦大学学院、伦敦国王学院和剑桥大学的研究人员揭示了巨噬细胞如何成为非凡的叛徒，而且还揭示了它们如何积极支持某些乳腺癌的肿瘤生长和转移进展。相关研究结果近期发表在Science Signaling期刊上，论文标题为“Breast cancer–associated macrophages promote tumorigenesis by suppressing succinate dehydrogenase in tumor cells”。论文通讯作者为伦敦大学学院的Valentí Gómez博士和Tony Ng博士。

　　肿瘤微环境指的是包含肿瘤的区域，这个区域与供养肿瘤的血管纠缠在一起，并得到免疫细胞、信号分子、成纤维细胞、常驻宿主细胞、淋巴管和一系列蛋白的支持。肿瘤微环境中的巨噬细胞并不是免疫系统吞噬入侵者的忠实士兵。相反，它们是阴暗的叛徒，帮助和教唆敌人：癌症。

　　各种肿瘤都会积极地与它们的微环境接触，这是一个强烈影响肿瘤进展和转移的因素。越来越多的证据表明，三阴性乳腺癌是可能受益于肿瘤微环境研究的乳腺癌形式之一。这种形式的乳腺癌缺乏所有已开发出的治疗方法的受体。受体是点缀在细胞表面上的蛋白，某些药物靶向这些受体来控制疾病。乳腺癌细胞表面上常见的蛋白包括HER2、雌激素受体和孕激素受体。

　　医学研究者现在对乳腺癌增殖和抵抗现有疗法的无数方式有了更清晰的概念。涉及肿瘤微环境的研究正在打开一扇新的认识窗口。

　　事实证明，肿瘤微环境中的巨噬细胞在癌症进展中发挥着多重作用，已成为乳腺癌的潜在预后因素。目前，肿瘤与其周围微环境之间的“交叉对话(cross-talk)”导致的代谢变化被认为是包括乳腺癌在内的多种类型恶性肿瘤的新兴特征之一。

　　在这项研究中，这些研究人员报道，肿瘤微环境中的巨噬细胞分泌的一种生长因子促进了乳腺癌细胞的代谢变化。Gómez及其同事们写道，“细胞代谢失调构成了肿瘤进展的特征之一。由于癌细胞的高增殖率，它们对三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)和生物合成前体分子都有很高的需求。”

　　虽然大多数正常细胞在转向更复杂的氧化磷酸化过程之前，首先使用糖酵解来获取能量，但癌细胞完全依靠糖酵解来产生能量。糖酵解是一种原始的能量生产形式，很可能是地球上最早的生命形式的能量生产类型。Gómez断言，这是一个效率更低的能量获取过程，但不需要氧气，而氧气在肿瘤中是有限的，这可能是肿瘤如此严重依赖糖酵解的原因。

　　在一系列实验中，Gómez团队发现抗炎性肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子TGF-β减少了琥珀酸脱氢酶的丰度，而琥珀酸脱氢酶是乳腺癌细胞中氧化磷酸化的关键酶。这种代谢酶的减少促进了糖酵解的增加，从而增强了肿瘤生长、血管生长和免疫抑制。这种动态微环境中的巨噬细胞经常支持肿瘤生长和转移进展。

　　在涉及小鼠的实验中，Gómez及其同事们发现，剔除抗炎性肿瘤相关巨噬细胞或阻断TGF-β可抑制这些小鼠中的这些影响。他们的研究发现，这些发现揭示了肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤生长作用的代谢机制。Gómez写道，“我们发现，抗炎性肿瘤相关巨噬细胞促进了乳腺癌细胞的代谢状态，支持各种促肿瘤发生的表型。”

　　在抗炎性肿瘤相关巨噬细胞分泌细胞因子TGF-β后，TGF-β与它在乳腺癌细胞表面上的受体结合，就会抑制特定转录因子的丰度，同时因此降低肿瘤细胞中的代谢酶琥珀酸脱氢酶。当这种情况发生时，琥珀酸脱氢酶水平下降，因而肿瘤细胞积累了琥珀酸，这增强了转录因子HIF1α的稳定性，并将细胞代谢重新编程为糖酵解状态。

　　像Gómez实验室这样的研究是很重要的，这是因为它揭示了为什么癌症治疗失败和肿瘤本身对治疗产生抵抗性的新线索。

　　Gómez解释说，“促肿瘤巨噬细胞(pro-tumorigenic macrophage，即前面提及的抗炎性肿瘤相关巨噬细胞)通过影响肿瘤内的主要葡萄糖代谢、血管生成和免疫逃避来促进癌症进展，它们的存在可能部分解释了抗糖酵解治疗的有限疗效。”

　　人们正在开发靶向肿瘤微环境中特定成分的新疗法。“应评估一种新的联合方法，以改善针对三阴性乳腺癌的治疗结果。比如，使用纳米颗粒来剔除/重新教育肿瘤内的巨噬细胞群体，给出了一种令人感兴趣的治疗可能性，这是因为已知这些巨噬细胞与不良预后存在关联。”

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