经过基因改造的腺病毒有望成为对抗转移性癌症的新武器

　　许多癌症研究人员宣称已经设计出了“智能炸弹”。一直以来缺少的是隐形轰炸机---一种可以穿过人体雷达防御系统的递送系统。

　　溶瘤病毒，或者说优先杀死癌细胞的病毒，已经被讨论和测试了几十年。2015年，美国食品药物管理局(FDA)批准了一种针对黑色素瘤的溶瘤病毒。但是，针对转移性癌症，它们一直面临着一个压倒性的障碍：人类免疫系统。人类免疫系统迅速捕获注入血液中的病毒，并将它们转运到肝脏，即身体的垃圾处理工厂。

　　在一项新的研究中，来自美国埃默里大学和凯斯西储大学的研究人员如今成功地规避了这一障碍。他们重新设计了人类腺病毒，使得这种病毒不容易被先天免疫系统的一部分捕获。这使得将这种病毒注射到血液中而不会引起大规模的炎症反应成为可能。相关研究结果发表在2020年11月25日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Systemic cancer therapy with engineered adenovirus that evades innate immunity”。论文第一作者为埃默里大学研究员Svetlana Atasheva博士和凯斯西储大学研究生Corey Emerson。

　　这项研究报道了这种重新设计的病毒的低温电镜(cryo-EM)结构，而且还报道了它能够消除小鼠体内的播散性肿瘤。

　　论文共同通讯作者Dmitry Shayakhmetov博士说，“在静脉注射病毒时，先天性免疫系统将它们送入肝脏的效率相当高。由于这个原因，大多数溶瘤病毒被直接送入肿瘤，而不能影响转移瘤。相比之下，我们认为将有可能以足够高的剂量全身性地递送我们修饰后的病毒以抑制肿瘤生长，同时不会引发危及生命的全身性毒副作用。”

　　Shayakhmetov与凯斯西储大学药理学系教授、结构生物学家Phoebe Stewart博士合作了15年。他们的工作重点是：重新设计腺病毒，这种递送系统已被用于数十项癌症临床试验中，以刺激宿主抗肿瘤反应。

　　腺病毒也是基因治疗研究的核心。Shayakhmetov回忆起1999年Jesse Gelsinger的死亡，Gelsinger是一名参加基因治疗临床试验的志愿者，死于与递送到血液中的高剂量腺病毒载体有关的细胞因子风暴和多器官衰竭。他说，这一事件激发了他对腺病毒的重新设计，使之不会引发强烈的炎症反应。他认为这种重新设计的腺病毒是一种平台技术，可以针对多种类型的癌症进行调整和定制，甚至可以针对单个癌症患者进行个性化的癌症治疗。

　　Shayakhmetov说，“这是一种治疗转移性癌症的新途径。你可以用刺激癌症免疫力的基因和蛋白来武装它，你可以组装这种病毒的衣壳，就像你在堆积乐高积木一样。”

　　Shayakhmetov在华盛顿大学时就开始研究改良病毒技术，并成立了一家公司AdCure Bio，旨在为转移性癌症患者带来一种潜在的救命疗法。

　　2012年，Shayakhmetov和Stewart的实验室在Science期刊上发表了关于腺病毒如何与血液中的一种宿主因子--凝血因子X---相互作用的低温电镜分析。

　　Stewart说，“有时，即使是结构蛋白的微小变化也可能是灾难性的，并阻止传染性病毒的组装。在这种情况下，我们在三个地方对腺病毒进行了修饰，以尽量减少这种病毒与特定血液因子的相互作用。我们发现，这种病毒仍然可以组装并保持感染和杀死肿瘤细胞的功能。”

　　对修饰后的腺病毒仍有可能形成一种较慢建立的适应性免疫反应，类似于接种疫苗后观察到的情况。Shayakhmetov说，一组病毒可以用于对癌症患者进行连续给药，以延长治疗效果。

　　他说，“我们的研究是首次发现我们可以修改天然IgM与腺病毒的结合。我们引入了防止病毒在血液中失活并阻止它被肝脏巨噬细胞捕获的突变，肝脏巨噬细胞是我们身体中最大的免疫细胞池，可以捕获和消灭病原体。到目前为止，主流观点认为，任何有规律的重复结构，如这种病毒的外壳(即衣壳)，都会吸引低亲和力的天然IgM抗体结合，导致它迅速失活并从血液中清除。”

　　这些研究人员还替换了腺病毒中与人类细胞整合素(integrin)相互作用的部分，将这一部分替换为另一种人类蛋白---将这种病毒靶向肿瘤细胞的层粘连蛋白α1(laminin-α1)---的序列。Emerson和Stewart获得了这种重新设计的腺病毒的高分辨率低温电镜结构。

　　当注射到小鼠体内时，高剂量的标准腺病毒会在几天内引发肝脏损伤和死亡，但是这种重新设计的腺病毒不会如此。这种重新设计的腺病毒可以消除一些移植了人类肺癌细胞的小鼠身上的播散性肿瘤，但不能消除所有小鼠身上的肿瘤：大约35%的小鼠出现了完全的反应，没有可检测到的肿瘤，存活时间也延长了。这些研究人员发现，肺部的肿瘤部位被转化为瘢痕组织。如今，Shayakhmetov实验室正在探索进一步提高完全反应者比例的方法。

　　Shayakhmetov说，在临床上，转移性肺癌将是最适合测试溶瘤病毒疗效的癌症类型。这种技术还可以用于基因治疗应用。

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