科济生物靶向BCMA的CAR-T疗法拟纳入突破性治疗品种

　　11月30日，中国国家药监局药品审评中心(CDE)网站最新公示，科济生物CT053全人抗BCMA自体CAR-T细胞注射液拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为复发难治多发性骨髓瘤(R/R MM)。值得一提的是，此前CT053已经在中国、美国和加拿大获得临床试验批准，并获得FDA授予的再生医学先进疗法(RMAT)资格和孤儿药资格，以及欧洲药监局(EMA)授予的优先药物资格(PRIME)和孤儿药资格。

　　CT053是由科济生物自主研发的创新疗法，采用全人抗体靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞，主要目标适应症为R/R MM。BCMA是肿瘤坏死因子受体(TNF-α)超家族的一员，主要在成熟B淋巴细胞和浆细胞中表达。它最大的特点之一就是在所有多发性骨髓瘤细胞中表达，是治疗MM理想的抗原靶点。

　　靶向BCMA的CAR-T疗法通过对患者T细胞在体外进行工程化处理，以表达对BCMA特异的CAR，从而靶向MM细胞。它最明显的优势在于，修饰后的CAR-T细胞在单次输注后就能在人体内扩增，这可能给机体带来针对癌细胞的持久免疫力，意味着患者有望实现一次性给药并获得“治愈”。

　　此前，科济生物已在多个国际会议上公布CT053的临床试验结果。根据其在第17届国际多发性骨髓瘤研讨会(IMW 2019)上报告的随访结果，CT053治疗复发/难治多发性骨髓瘤患者总缓解率(ORR)达87.5%，完全缓解率(CR/sCR)达79.2%。

　　近日，科济生物宣布将在第62届美国血液学会年会(ASH)上展示CT053治疗多发性骨髓瘤最新研究结果。其中，包括中国1期注册临床试验结果，中国探索性临床试验的24个月随访结果，以及北美1b期注册临床试验结果。这3项研究结果表明，CT053细胞在中国和北美R/R MM患者中有一致的良好的耐受性，在经过多线治疗的患者观察到显著且持久的临床疗效，细胞在体内扩增良好，且未检测到抗药抗体(ADA)。

　　1、中国1期注册临床试验

　　该研究为在中国开展的1期单臂、开放、多中心注册临床试验，名为Lummicar-1。根据科济生物早前发布新闻稿，此次其将在ASH上将公布该研究首个公开结果。截至2020年7月20日，该研究共招募了14名受试者并接受了CT053单次细胞输注。这些受试者此前至少接受了3种既往治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节药物(IMiD)。

　　14例R/R MM受试者中，3例接受了1.0×108细胞输注，11例接受了1.5×108细胞输注。结果显示研究整体耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性(DLT)，未发生≥3级细胞因子释放综合征(CRS)和CRS相关脑病，未检测到抗药抗体。受试者全部获得至少为PR的缓解，ORR达到100%，细胞在体内扩增良好，CAR拷贝持续检出时间最长超过6个月。

　　结果表明，目标剂量为1.0-1.5×108细胞输注的CT053可以为患者提供早期和深层的反应，并且具有可接受的安全性。这与中国探索性研究和同期在北美开展的1期临床试验结果基本一致，并将支持进一步在中国开展关键性Lummicar-1研究。

　　2、中国1期探索性试验

　　这是一项由研究者发起的单臂、开放标签1期临床研究，本次将在ASH上介绍的是该研究24个月的随访结果。2017年9月10日至2018年9月22日，共有24名R/R MM成年患者入组并接受CT053细胞输注，这些患者此前至少接受过2轮骨髓瘤治疗。

　　截止2020年6月30日，24例受试者中位随访时间达到17.9月，ORR为89.5%，CR/sCR率为79.2%，仍有9例受试者持续处于CR/sCR，进入长期疗效随访阶段。中位无进展生存(mPFS)达到18.8月，其中6个月和12个月PFS的发生率分别为87%和60.9%。中位持续缓解(mDOR)为21.8月。

　　这些研究表明CT053在R/R MM中具有出色的疗效，在21.8个月的DOR中显示出早期、深层和持久的反应。另外，CT053在受试者中耐受性良好，无≥3级CRS发生。

　　3、北美1b期注册临床试验

　　这是一项正在北美进行的名为Lummicar-2的单臂、开放、多中心1b/2期研究。研究中符合条件的R/R MM受试者此前已经接受了至少3线及以上疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38抗体。

　　截止2020年7月28日，14例R/R MM接受了CT053细胞输注，其中8例接受1.5-1.8×108细胞输注，6例接受2.5-3.0×108细胞输注。结果显示患者耐受性良好，未发生≥3级CRS，前10例至少完成8周疗效随访的受试者ORR为100%。

　　这些结果表明，CT053在目标剂量为1.5-3.0×108细胞输注的情况下，可为R/R MM患者提供早期和较深的反应，并且具有可接受的安全性。Lummicar-2研究结果与上述两项在中国开展的临床试验结果基本一致，这将支持发起关键性2期Lummicar-2研究。

　　总体而言，上述三项研究结果积极。根据科济生物早前发布的新闻稿，CT053细胞有望成为治疗复发/难治MM有突破意义的产品。

　　MM是继非霍奇金淋巴瘤之后，第二常见的血液系统恶性肿瘤。尽管近年来蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和CD38靶向抗体取得了重大进展，但几乎所有患者最终仍会复发。根据2019年一篇发表于Nature Reviews Drug Discovery的综述文章，MM被认为是无法治愈的疾病，5年生存率约为50%，预计到2027年这类药物的全球市场份额将达到290亿美元。显然，这个领域对新药的迫切需求远远未被满足。

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