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癌症免疫治疗新靶点——SerpinB9

发表时间:2020-12-01 21:41:00

  丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpins)参与调节机体内许多重要的生命过程。先前已有研究证明SerpinB9(Sb9)可以保护肿瘤细胞免受颗粒酶B(GrB)诱导的细胞凋亡,Sb9是GrB的生理抑制剂,GrB在被细胞毒性淋巴细胞递送到靶细胞后能引发细胞凋亡,但是这种保护作用还需要在体内研究中进行综合分析。


  11月25日,在Cell上发表的一项最新研究中,来自美国哈佛医学院、干细胞研究所等机构的研究人员发现SerpinB9具有将肿瘤消融、肿瘤微环境(TME)调控和免疫疗法结合起来的潜力。研究人员筛选出了一种特异性Sb9小分子抑制剂,该分子能有效控制肿瘤生长,无脱靶作用,也无显著的毒性作用。


  在本项研究中,研究人员在人类和小鼠的多种肿瘤(原发性黑色素瘤、乳腺腺癌和肺腺癌)中观察到Sb9和GrB的表达。而且Sb9通过经典的丝氨酸蛋白酶抑制剂机制抑制GrB,导致小鼠黑色素瘤细胞(B16)中产生SDS抗性的62kDaSb9-GrB复合物。


  研究人员使用CRISPR/Cas9系统破坏了SERPINB9基因后,发现敲除Sb9对B16细胞的增殖没有影响,但导致GrB活性增加了2倍,GrB诱导的特异性凋亡增加了2.3倍,这表明Sb9参与保护肿瘤免受GrB诱导的细胞凋亡。


  为了探究Sb9在体内肿瘤进展和转移中的作用,研究人员将野生型(WT)和敲除Sb9的B16细胞注射到小鼠模型中。在植入后第27天,Sb9缺失的肿瘤比WT组的肿瘤约小4倍,而且荷瘤小鼠中,肿瘤Sb9缺失组的中位生存时间(MST)比WT组肿瘤小鼠的中位生存时间显著更长。


  然而,研究人员没有观察到WT和敲除Sb9的肿瘤细胞之间在Treg、TAM(M1和M2)和MDSC水平上的差异,这表明肿瘤Sb9的表达对TME中免疫抑制细胞群的比例影响很小。而肿瘤引流淋巴结(TDLN)中的黑色素瘤细胞水平下降,证明Sb9缺失肿瘤的转移也减少了。


  以上是Sb9缺失肿瘤细胞的表现,研究人员接下来研究了Sb9过表达对肿瘤的影响,在将过表达Sb9的B16-Sb9++通过皮下注射进入小鼠体内后,他们发现,与WT组相比,B16-Sb9++肿瘤在植入后21天生长明显更快。


  接下来,研究人员敲除了小鼠的Sb9,发现与WT小鼠相比,Sb9缺失小鼠的肿瘤生长更慢,中位生存时间显著更长。此外,当肿瘤和宿主均缺失Sb9时(Sb9KO/Sb9KO),能最大程度地防止肿瘤发展,而且肿瘤微环境中的效应CD8T细胞与Treg、效应记忆CD8T细胞与Treg等细胞的比例显著高于WT/WT组,Sb9KO/Sb9KO组的TAM和MDSC的水平也显著低于WT/WT组。


  研究人员将这种观察结果总结为Treg、TAM和MDSC中Sb9的缺失使其暴露于TME中GrB介导的杀伤,最终导致抗肿瘤免疫应答的恢复和肿瘤进展的抑制。


  3034是研究人员筛选出来的一种能与Sb9直接结合的具有优良性能的小分子化合物,能以剂量依赖的方式降低B16细胞Sb9-GrB复合物的表达。在体内实验中,与对照组相比,3034的注射后,小鼠肿瘤免疫力显著提高,植入腹侧的B16肿瘤的显著减小,而且免疫抑制Treg、TAM和MDSC的水平显著降低。


  为了评估3034的抗肿瘤作用是否可以推广到人类患者中,研究人员还测试了3034在人源化黑色素瘤小鼠模型中的功效。结果显示,与对照组相比,3034显著缩小了肿瘤大小。而且3034能在B16细胞中诱导GrB介导的凋亡,3034处理的B16细胞中GrB的活性增加,而且3034无脱靶作用,也无显著毒性作用。


  总的来说,这项研究突出了Sb9在抑制肿瘤转移中的重要性,抑制Sb9可能是一种比免疫检查点抑制的更有效、更安全的疗法。不过,未来需要开展更多的研究来表征和优化Sb9抑制剂在体内结合的亲和力和功效。


  参考资料:


  LiweiJiang,etal.DirectTumorKillingandImmunotherapythroughAnti-SerpinB9Therapy.Cell(2020)


  来源:医药魔方Pro


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