KRAS突变有救了！NEJM发文，TIL回输治疗患者病灶快速消退！

　　KRAS突变是众多肿瘤都较为高发的一种突变基因，在25%的癌症病例（肺癌、胰腺癌和结直肠癌）中检出，与极差的疾病预后相关。但纵使全球药物研发聚力挑战，目前仍然没有一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。让很多患者朋友有靶点却无药医，而PD1/PDL1免疫治疗的出现似乎给了我们新的切入点，在KRAS突变患者中表现出一定的临床疗效，但依然不够高效。那如果我们采用免疫领域中的另外一种免疫疗法细胞免疫去治疗这类患者，如果将体内对肿瘤产反良好反应的免疫细胞分离、扩增再输注到患者体内，又会产生怎样的疗效呢？近日，新英格兰杂志发布一个采用T细胞免疫疗法治疗KRAS突变患者的案例，治疗4周迅速起效，13月后状况依然良好。

　　细胞疗法-取之自身,用于肿瘤

　　T细胞疗法是一种免疫疗法，简言之就是利用自己的免疫细胞更好地攻击癌症。T细胞疗法有两种主要类型：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗和CART细胞治疗。TIL疗法（TILs）简言之就是将手术切除的肿瘤组织中的分离纯化淋巴细胞分离出称为肿瘤浸润淋巴细胞的T细胞（因为位于肿瘤内或附近的淋巴细胞已经显示出识别肿瘤细胞的能力，但可能不足以杀死肿瘤），挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输，使得这类免疫细胞更好的对抗肿瘤。

　　TILs在临床上展现出很好的临床应用价值。2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣。后又被授予了快速通道称号。人乳头瘤病毒（HPV）选择的TIL产品也显示出很好的疗效，在18例HPV相关宫颈癌患者中产生的ORR为28％（NCT01585428）。两名患者持续进行CR，持续超过4年。

　　靶向KRAS的TIL-四周迅速起效,9月肿瘤完全消退

　　此次NEJM杂志发表这则治疗案例是来自一项旨在探索靶向个体化癌症新表位的T细胞对转移性实体癌疗效的II期临床试验（ClinicalTrials.gov，NCT01174121），研究从每位患者体内获得TIL，确定其具有对抗含突变位点的自体肿瘤的反应性。如果反应性良好，那么则选择这些TIL用于自体细胞治疗。

　　一名50岁的KRAS突变的转移性结直肠癌女性患者（编号4095），CT显示患者肺部是唯一肿瘤进展部位。使用视频辅助胸腔镜手术（VATS）切除了10个肺部病变中的3个（最大直径为0.6cm，0.8cm和1.0cm），3个样本也接受了全基因组测序和转录组测序以鉴定肿瘤是否具有突变位点。并且从多个肿瘤碎片中分离产出24种单独的TIL培养物。研究者发现TIL含有特异性识别突变KRAS的CD8+T细胞，且对G12D突变具有反应性。

　　这些T细胞中的大多数产生多种效应细胞因子（干扰素-γ，肿瘤坏死因子和白介素-2）并表现出溶细胞潜力（图1A）。

　　于是决定对患者TIL扩增进行回输治疗，在输注细胞之前，该患者接受了化疗：为期2天的环磷酰胺（60mg/kg），接着是为期五天的氟达拉滨（25mg/m2）。然后接受患者接受了1.48×1011肿瘤浸润淋巴细胞的单次输注（其中包含约75％对突变KRASG12D有反应性且对患者其他细胞无反应性的CD8+T细胞1.11×1011），T细胞输注后，给予患者五剂白介素-2（720,000IU/kg），但由于患者出现疲倦而停用。后症状逐渐恢复，无其他不良反应。

　　患者在细胞治疗后2周出院。在细胞治疗后40天的首次随访中，患者剩余七个肺部转移性肺部病变均有所消退，且获得长达9个月的部分缓解（PR），在治疗9个月后的随访中，病变1和病变3几乎完全消退，但病变3出现进展（图1B），于是行VATS左下肺切除术，切除唯一的进展性病变（病变3）和反应性病变（病变2），病变2的组织切片病理分析显示为广泛的坏死，没有活的肿瘤细胞。切除病灶后，术后4个月无进展。

　　本案例中，患者在TIL输注4周即产生达到PR，9个月后除一个病灶进展，一个反应性病变（无存货肿瘤细胞）外，其余病灶几乎完全消失，进展病灶切除后，目前状况良好。细胞免疫能否应用于实体瘤一直是细胞免疫治疗领域讨论的焦点，因为缺乏均匀存在的抗原，在很长一段时间内，人们都难以突破细胞免疫治疗实体瘤的壁垒。而驱动基因阳性的肿瘤似乎为免疫细胞提供了“识别位点”，利用能够准确识别肿瘤细胞的TIL，扩增回输，更能够对肿瘤细胞产生“致命一击”。虽然靶向治疗为很多驱动基因阳性的患者带来很好的临床获益，但是药物研发的速度似乎不及耐药的速度，对于多重耐药、无药可用的患者，TILs也不失为一种好的方法。当然也期待大样本研究结果的公布，期待TIL在其他驱动基因阳性患者中的数据。

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