为什么肺癌治疗讲究联合？这个因素影响耐药！

　　通过了解肿瘤微环境，我们就能在抗癌药物的研发和用药策略上加以改进。精准化、个性化的癌症疗法已经慢慢普及，层出不穷的抗癌药物也慢慢惠及癌症患者。

　　所以，我们不仅要了解什么药可以用，更要了解为什么医生要给出这样的用药策略。

　　01、什么是肿瘤微环境？肿瘤微环境有什么特点？

　　1、肿瘤微环境（TME）的概念：

　　指的是肿瘤细胞所处的环境，它和肿瘤细胞之间处于动态平衡，就像我们和我们所处的环境一样。比如天冷我们加衣，闷了我们开窗通风，可以理解微环境如何影响肿瘤细胞；比如我们通过开空调、照明来使我们所处的环境更加舒适，肿瘤也可以通过分泌信号分子来影响微环境，以便自己的生存、发展。

　　正常组织中的血管（左图）；肿瘤中的异常血管（右图）

　　肿瘤微环境对于化疗药物的耐药、靶向药物的递送、免疫药物的应答性都至关重要。何出此言？我们往后看。

　　2、肿瘤微环境的特点：

　　①含氧量低：

　　癌细胞和正常细胞最大的区别就在于它们会疯狂地生长，而快速生长需要很大的营养支持，也会消耗很多氧。因此，肿瘤微环境中的含氧量相比正常组织要低得多。这样会造成其他细胞难以生存，甚至是变异；

　　②PH值低：

　　在低氧环境下，癌细胞的生存策略发生改变，它们适应恶劣环境的一个手段就是从有氧呼吸变为无氧呼吸，而无氧呼吸过程中会产生大量的乳酸，因此，肿瘤局部就变为了微酸的环境。在这种情况下，正常细胞也难以生存，免疫细胞的抗癌功能也会受影响，甚至转变为促进癌症发展；

　　③血管异常：

　　血管在我们体内相当于高速路网络，为机体各部分提供营养，运走代谢废物。癌细胞的生长需要大量营养支持，而营养几乎都来源于血管的供应，因此，肿瘤内部就会形成新生血管，这些血管就像从高速路延伸出来的省道、乡道、县道，真正实现了“肿瘤村村通”。

　　肿瘤血管铸型

　　值得一提的是，肿瘤内部的血管不仅多，构造也相当奇怪。

　　歪七扭八的管道只有小分子营养物质能通过，免疫细胞、化疗药物等体积大一些的分子都被阻隔在肿瘤外面。

　　这就像乡村道路只有摩托车能走，体量再大的卡车、速度再快的超跑，都无济于事。

　　02、肿瘤微环境中具体有哪些细胞？它们有什么功能？

　　1、肿瘤细胞：

　　分为良性或恶性，良性也可能转恶，而恶性肿瘤中的细胞组成很复杂，被称为“异质性”：

　　不同颜色代表不同类型的细胞

　　2、免疫细胞：

　　打野型：抗原提呈细胞（主要为DC）

　　射手型：T细胞、NK细胞

　　辅助型：B细胞

　　猪队友：TAM、MDSC、Treg

　　刚才我们提到的肿瘤内部环境异于正常组织，就会造成这些猪队友来帮倒忙，不仅阻碍队友发育、影响射手输出，还给肿瘤细胞送人头。

　　肿瘤内部的血管很多很乱，蓝色的淋巴管无法深入肿瘤内部

　　3、其他细胞：

　　组织细胞、间质细胞（成纤维细胞、血管内皮细胞）等。同样地，在肿瘤内部的异常环境中，成纤维细胞会分泌更多的胶原蛋白，形成胶原蛋白网，阻止免疫细胞进入肿瘤；肿瘤微环境还会使血管内皮细胞异常增生，形成肿瘤新生血管。不仅如此，淋巴管也无法深入肿瘤内部，可以说在本就不富裕的抗癌进程中雪上加霜。

　　03、癌细胞的逃逸机制有哪些？分别什么原理？

　　癌细胞能在机体强大的免疫监视下生长，必定有它的生存之道，那就是“开源节流”。“开源”就是指催生血管功能以便快速生长繁殖，“节流”就是指逃避免疫系统的杀伤，而这种逃避就会造成耐药。

　　癌细胞的耐药分为原发性和继发性，原发耐药指的是在用药前就对药物不敏感，比如靶向药没有对应的靶点，肯定就不起效了；而继发耐药是指癌细胞在药物刺激下发生了变化，比如基因、蛋白的改变，或者吸收的药物又被细胞排出，导致耐药。

　　1、癌细胞的逃逸机制：

　　①下调抗原：癌细胞自己把“坏蛋”标签撕掉

　　②免疫原性变弱：癌细胞自己把“坏蛋”标签藏起来不容易被发现

　　③释放封闭抗体：癌细胞发射“防空导弹”，先下手为强，在抗体袭击自己之前先把它封闭

　　④低表达共刺激分子：免疫细胞必须同时被几个信号激活，癌细胞不同时表达这些信号就能躲避杀伤

　　⑤启动凋亡程序：癌细胞误传“圣旨”，让免疫细胞自动凋亡

　　⑥分泌活性因子：“策反”免疫细胞

　　强大的免疫力促使癌细胞变得更难对付

　　2、免疫选择压下的变异：

　　除了药物，免疫细胞的杀伤也对癌细胞的进化产生了一定的促进作用。从生物进化的角度来说，在选择压下，癌细胞被进行了免疫编辑，翻译成人话就是：

　　一开始的癌细胞一部分比较弱一部分比较强，弱的很快被杀死了，强大的癌细胞不断繁殖，迭代，越来越强，直到免疫细胞拿他们没办法。

　　04、肿瘤微环境的类型分为哪几种？分别有什么意义？

　　每个人的长相穿着、精神风貌、性格脾气都不尽相同，肿瘤微环境也一样因人而异。可以分为冷肿瘤和热肿瘤两大类，后来又经过探索，更科学地将肿瘤微环境分为以下三种：

　　红色为免疫炎症型；蓝色为免疫排斥型；黄色为免疫沙漠型

　　1、免疫炎症型：

　　肿瘤内部有大量免疫细胞浸润，对于免疫治疗有着很好的响应。就好比黑帮窝点中分布着各种保安、武警、扫地僧，随时都可以对黑帮分子发动攻击；

　　2、免疫排斥型：

　　也称为免疫豁免型，指的是免疫细胞被限制在肿瘤周围，对免疫治疗的临床反应不确定。就好比黑帮团伙躲在村里，而警察只能在村子周边巡逻，无法剿灭犯罪分子；

　　3、免疫沙漠型：

　　听起来很像免疫细胞组团去沙漠旅游对吧？其实指的是肿瘤内部和周围都没有免疫细胞，就好像沙漠一样荒芜，这种情况下免疫治疗几乎无法发挥任何作用。

　　05、针对微环境的治疗方式有哪些？目前有哪些药物？

　　癌症治疗从一开始的手术“一刀切”，到化疗、放疗这样的局部或全身性细胞杀伤的连坐惩罚，再到使用靶向药和免疫单抗这样越来越精准和个性化的治疗方案，我们会发现，其实抗癌药的目标已经从杀死癌细胞，慢慢转变为改善肿瘤微环境来抑制癌细胞生长。

　　抗血管生成药物的剂量过多（左图）反而不利于控制癌细胞

　　1、靶向肿瘤血管：

　　VEGF/VEGFR（血管生成因子/受体）拮抗剂，就是抑制肿瘤微环境中的血管生成、改善血管结构、消除已建立的异常血管的药物；

　　2、免疫检查点抑制剂：

　　通过阻断PD-1和PD-L1的接触，防止肿瘤逃逸，激活免疫细胞发挥原有的抗癌能力；

　　3、TIL、CAR-T等过继性细胞疗法：

　　人为修改肿瘤微环境中的免疫细胞，让他们变多、变强，更好地杀伤癌细胞。

　　我们的身体适合什么样的疗法，这种疗法就是最好的，而不是使用的人最多的就是最好的。

　　因此，一定要相信科学、相信医学，更重要的是相信自己，有了抗癌的信念，在面对病魔的时候，我们就不会退却，相信我们的心理强大了，身体也会强大起来的！

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