肺癌患者这类常见止痛药需慎用！可能导致肿瘤转移......

　　过去的11月，2021版NCCN非小细胞肺癌诊疗指南的发布可以说是相当吸睛，但其实，同时期发布的还有多个国内的专家共识，同样带来了一些肺癌治疗理念的更新。

　　包括：《中国肿瘤患者围术期疼痛管理专家共识（2020版）》、《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识（2020年版）》、《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（2020版）》。

　　1、止痛慎用阿片类药物！可能导致肿瘤转移……

　　本次中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会发布的《中国肿瘤患者围术期疼痛管理专家共识（2020版）》，特指肿瘤患者术后的急性疼痛管理，不适用慢性疼痛或癌性疼痛。

　　01、患者的主诉是疼痛评估的基础，不能只靠客观测量

　　疼痛本身是很主观的，所以患者的主诉是所有疼痛评估的基础。为准确判定疼痛的有无和疼痛强度，在任何情况下临床医生不应该仅仅依靠客观的测量方法，以疼痛相关的行为或生命体征来替代患者的主诉。

　　对于不能充分陈述的患者，临床医生需要使用评估工具，并征求护理人员的意见来评估疼痛强度。

　　02、只有活动时疼痛减轻才算是疼痛治疗有效

　　静息和活动时的疼痛强度，后者往往比前者更严重，更难控制。只有活动时疼痛减轻才能保证患者术后机体功能快速恢复。

　　03、优先使用硬膜外麻醉，或有益于患者免疫功能

　　对于接受胸、腹部手术且无硬膜外麻醉禁忌证的肿瘤患者优先考虑采用硬膜外阻滞镇痛技术。与全身使用阿片类药物相比，硬膜外镇痛可以提供更好的静息和运动状态下的镇痛效果。

　　对于肿瘤患者，有研究显示，单纯硬膜外阻滞镇痛、硬膜外阻滞联合全身麻醉与单纯全身麻醉相比，对肿瘤患者的免疫功能与免疫调节具有优化作用。

　　04、阿片类药物应慎用，可能对预后产生不利影响

　　阿片类药物（如：吗啡、曲马多、芬太尼、哌替啶等）在中重度急性疼痛管理中具有重要地位，但同时，其可通过免疫抑制和直接作用于肿瘤细胞或内皮细胞影响肿瘤细胞的迁移侵袭。

　　体外细胞试验和动物试验均显示，阿片类药物可能促进肿瘤细胞迁移和侵袭，对肿瘤预后有不良影响，但这些结果尚存争议。

　　由于阿片类药物对肿瘤复发、转移具有潜在影响，同时可能增加术后不良事件的风险，因此，对于既往未接受过阿片类药物治疗的成人患者，不应常规给予阿片类药物。

　　同时，在保证镇痛效果的前提下，尽量减少阿片类药物的使用。对于可口服给药的患者，应优先选择口服制剂。

　　05、非甾体抗炎药（NSAIDs）可作为术后镇痛的基础用药

　　NSAIDs可直接通过抑制COX、前列腺素合成或间接通过镇痛作用来影响肿瘤进展和转移，从而使患者受益。有研究表明，在乳腺癌手术的围术期使用NSAIDs可以降低复发或转移的风险。但同时应当考虑NSAIDs增加胃肠道出血和术后出血的风险。

　　2、免疫相关严重心肌炎，病死率高达46%！

　　免疫检查点抑制剂（ICIs）相关心肌炎在所有器官免疫毒性中致死性最高，成为导致患者短期内死亡的重要原因。

　　接受包括多个国产ICIs在内的单中心和多中心回顾性分析显示，中国ICIs相关心肌炎发生率分别1.06%和1.05%。有研究报道严重心肌炎发生率为0.09%，其中纳武利尤单抗治疗时严重心肌炎发生率为0.06%，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗时严重心肌炎发生率为0.27%。

　　除两种ICIs联合治疗较单药治疗可能增加心肌炎发生率外，有研究提示既往有糖尿病、心力衰竭、急性冠脉综合征病史或年龄＞80岁可能增加心肌炎的发生风险。

　　一旦发生严重心肌炎，平均病死率为46%，其中抗PD-1联合抗CTLA-4相关心肌炎患者病死率高达67%；而抗PD-1单药相关心肌炎患者病死率为36%。

　　接受ICIs治疗后患者出现以下一种或多种情况时需警惕心肌炎可能：

　　无法用其他原因解释的新发症状，如胸痛、呼吸困难、心悸、下肢浮肿和不明原因心源性休克等；

　　与基线比较，心脏损伤生物标志物明显异常，如Mb、CK及CK-MB、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、cTn、利钠肽升高等；

　　心电图出现新发的各种类型传导阻滞、ST-T改变、QRS波群增宽或心动过速等；

　　超声心动图新出现节段运动异常、左室壁增厚或心室扩张或LVEF下降等；

　　胸部影像（X线或CT）新出现的心影增大；

　　免疫性肌炎或重症肌无力。

　　当怀疑发生ICIs相关心肌炎时，需暂缓ICIs治疗，直至排除心肌炎诊断。不推荐常规使用激素预防ICIs相关免疫不良反应，除非患者存在特殊适应症。一旦确诊心肌炎，应立即请心血管内科医生会诊，必要时请重症医学科医生会诊。

　　3、TMB检测有助于扩大免疫治疗获益人群

　　2014年，TMB首次被证实与CTLA-4抗体治疗恶性黑色素瘤疗效存在相关性。2015年发现组织TMB（tTMB）与非小细胞肺癌患者接受PD-1抗体治疗效果相关。

　　CheckMate026、027、012研究发现，TMB或PD-L1可独立预测晚期NSCLC的ICIs疗效，且与仅表现为高TMB或PD-L1高表达患者相比，同时具有高TMB和高PD-L1表达的患者无进展生存期（PFS）更长，说明TMB单独或联合检测均具有较好的疗效预测效能。

　　2017年一项荟萃分析发现tTMB对27种肿瘤的免疫治疗有显著的疗效预测作用，tTMB与客观缓解率关性（P<0.001），提示tTMB与PD-1/PD-1抗体疗效存在强相关性，这一结论为其泛癌种治疗探索奠定了基础

　　2019年纪念斯隆凯瑟琳癌症研究中心发表的研究分析1662例接受ICIs治疗共包含10种晚期癌症患者，结果显示较高的tTMB与更好的OS相关；且在大多数患者中，tTMB越高对ICIs的应答反应越好。

　　这项研究也是迄今为止规模最大、最全面的关于tTMB预测肿瘤免疫治疗疗效的研究，为tTMB作为潜在的泛癌种生物标志物提供了有力证据。2020年6月，FDA批准帕博利珠单抗单药用于治疗不可切除或转移性的高tTMB（TMB-H≥10个突变/Mb）成人及儿童实体瘤患者（既往治疗后疾病进展且没有更好的替代疗法）。

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