销售破10亿“神仙药”遭质疑，肺癌患者到底该不该用？

　　日达仙：一种胸腺多肽——thymalfasin(thymosinalpha1)的人工合成品

　　记得许多年前，小觅蜂还在肿瘤科实习的时候，就听老师们提到过这个肿瘤辅助用药——胸腺肽（日达仙）。

　　当时，在肿瘤科内部，对是否使用日达仙的观点上明显分成了两派。

　　一派坚持认为这个药实际作用很“鸡肋”，花着化疗药的钱，起着“安慰剂”的作用，更何况还不在国家医保目录当中（各省市的医保报销情况各不相同）。

　　另一派则认可日达仙辅助用药的效果，认为患者是有实际获益的。

　　从成分上讲，日达仙并不是复杂的生物制剂，它既不是抗体，也不是小分子TKI靶向药。它的有效成分和人体的一种胸腺激素——胸腺肽α1（Tα1）一“毛”一样，那就是28个氨基酸残基组成的一个“二十八肽”。

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　　氨基酸序列：Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH

　　众所周知，胸腺是人体的重要的中枢免疫器官。在人体免疫系统当中，其地位与骨髓相当。

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　　胸腺的解剖结构

　　图片来源：medicpassion.com

　　正是胸腺上皮细胞形成的特定组织结构，构建了一个免疫T淋巴细胞分化发育的“温床”，是T细胞成熟和活化不可或缺的场所。

　　人工摘除新生动物的胸腺，会导致其细胞和体液免疫均出现缺陷。先天性胸腺发育不良（又称DiGeorge综合征）的患者，则会出现先天性的免疫缺陷。

　　免疫缺陷综合征的基本临床表现

　　图片来源：medindia.net

　　为了让这些重要的免疫功能正常进行，胸腺分泌的激素扮演着极其重要的角色，胸腺肽α1（Tα1）正是众多胸腺激素中的一员。一般情况下，我们每升外周血中大概含有0.1~1μg的Tα1，Tα1也广泛存在于大脑、垂体、精液、卵巢和羊水当中。

　　虽然Tα1的作用机制还不十分清楚，可是它作为胸腺激素具有免疫调节的作用还是被广泛认可的。从原理上讲，目前的研究认为这种胸腺多肽主要的免疫调节作用表现在：

　　诱导和促进胸腺细胞（T细胞的前体细胞）的分化、成熟

　　促进骨髓干细胞向NK、CD4+/CD8+等T淋巴细胞分化

　　促进抗原递呈细胞——DC细胞的成熟和分化

　　增强IL-2等淋巴因子的作用效果，产生显著的抗病毒反应

　　减少T淋巴细胞的凋亡

　　按照现在人们掌握的生物合成技术，这种二十八肽是很容易人工合成出来的。咱们临床上使用的胸腺肽药物，就是是人工合成的产物。

　　既然天然的Tα1有这么多好处，如果人工合成一些出来，是不是也能起到相同的免疫调节作用呢？

　　在治疗和抵御病毒感染方面，胸腺肽获得了广泛认可

　　由于胸腺肽α1能够促进T淋巴细胞产生明显的抗病毒效果，临床上这款药物主要的适应症是慢性乙型肝炎和丙型肝炎。

　　临床荟萃研究的数据表明，皮下注射1.6mgTα1（一周两次×6个月）单药治疗，36%的乙肝患者病毒DNA和乙肝e抗原实现了转阴，并且持续1年以上，高于安慰剂/未治疗组（19%）[1]。

　　小觅蜂注意到，在新冠肺炎导致武汉封城期间，媒体报道了部分医生使用胸腺肽帮助新冠肺炎患者度过难关的案例[6]。在新冠肺炎爆发期间，也有部分支援武汉的护士小姐姐“出征”前通过打胸腺肽来提高免疫力。

　　图片来源：微博

　　在增强免疫力抵御肺部病毒感染方面，虽然还缺乏大宗临床研究数据，但临床医务工作者们一定程度上还是认可这个药的功效的。

　　对癌症患者有没有效果？临床试验告诉你“实情”

　　针对T淋巴细胞的诱导、激活作用，使Tα1在抗肿瘤方面的治疗潜力也得到了重视。

　　美国进行的一项Ⅲ期临床研究验证了这个治疗效果。该研究是针对三期非小细胞肺癌进行的，患者在放疗方案结束后，连续使用Tα1（皮下注射0.9mg/m^2，一周两次）12个月。

　　研究发现，对于瘤体较小的患者，Tα1的效果是显著的，与安慰剂组比较（32周≈224天），总生存期提高至52周[2]，相当于1年时间。可是，这些患者的普遍特征是“瘤体较小”，对瘤体较大的患者，这个药可就爱莫能助了。

　　Tα1与化疗之间也存在一定的协同作用。根据一项国内的中晚期非小细胞肺癌研究资料，使用化疗+Tα1组合方案的患者，其中位生存期明显高于单用化疗者（22.1个月vs12.0个月），1年生存率远高于单用化疗者（84.21%vs50.00%）[3]。

　　上述的临床研究结果一定程度上肯定了这个多肽的抗肿瘤效果，但是很明显，这些疗效都不足以使之替代主流抗癌药物。

　　目前FDA官网上可以查到的“胸腺法新”相关资料显示，FDA至今仅授予该药“孤儿药”身份，主要用于乙肝、DiGeoge先天免疫缺陷、晚期黑色素瘤和肝细胞癌。

　　另据一项2010年的循证医学研究，对超过2,700名患者、涉及26项临床试验的综合分析。作者认为，虽然胸腺提取物在降低肿瘤死亡或进展、提高抗肿瘤治疗反应率方面不如人意，可是人工合成的Tα1还是能够降低肿瘤死亡、进展趋势[7]。

　　那么，临床医生们实际应用该药的体验如何呢？小觅蜂咨询了厦门市中山医院的呼吸科医生陈波，得到的答复是这样的：

　　图片来源：小觅蜂

　　药物安全性：最值得注意的其实是过敏反应

　　作为一种人体免疫增强剂，笼统地说，它的作用原理就是激活免疫系统，因此特别需要注意的就是免疫变态反应，也就是“过敏”。

　　要弄清楚你是否会产生过敏反应，需要先搞清楚日达仙这一冻干制剂的基本成分——

　　成分

　　含量

　　胸腺肽α1（有效成分）

　　1.6mg

　　甘露醇（赋型剂）

　　50mg

　　磷酸钠盐（用于将工作液pH调节至6.8）

　　其余质量

　　任何一种成分都有可能诱发过敏，如果你对这个药产生了过敏，不一定是对其中的有效药物成分过敏，也可能是对药物辅料的过敏反应。

　　所幸总体上看，日达仙的不良反应并不常见（＜1%），而且很轻微，主要表现为注射部位的局部不适，以及罕见的红斑、短暂性肌肉萎缩、多关节痛，有时会伴有手部水肿和皮疹。

　　从原理上讲，为了减少过敏反应的发生，使用日达仙治疗时，应注意不能与其他免疫调节制剂混合使用。

　　值得注意的是，根据国家药品不良反应信息通报记录，从2003年到2011年4月30日，胸腺肽注射剂造成不良反应的事件报告5,459例，其中严重病例占到24.29%[8]。

　　不算差的日达仙存在“滥用”隐忧

　　我们现在知道的情况是，“日达仙”的有效成分就是胸腺肽α1（Tα1），可是胸腺肽α1的作用机制尚未完全阐明。而且它的治疗效果并不足以替代主流抗病毒、抗肿瘤药物。

　　日达仙在1991年-2006年在美国获得多种孤儿用药适应症，其中1998年在美国加州获得罕见的先天免疫缺陷病（DiGeorge综合症）用药资质。

　　所谓“孤儿药”，就是罕见病的预防、治疗、诊断药品。这类药物虽然市场需求小，但对每个罕见病患者却是“救命稻草”。

　　就好像我们之所以会在海边捡起搁浅的小鱼扔回大海，就是因为“这个小鱼在乎”。同理，开发“孤儿药”也体现了医学救死扶伤、大公无私的精神。

　　然而国内日达仙的应用却“事有蹊跷”，最主要的表现是，国内目前关于“日达仙”的批文，从2003到2014年有12个批文是关于这个药的。日达仙于2010年在国内批准为治疗药物（国药准字H20103201），作为进口药品一直享受单独定价的权利，价格远高于国内同类仿制药。

　　一个用于“罕见病”的“孤儿药”，却在国内20多年的临床应用当中，上升至10亿级别的销售规模，在抗肿瘤、抗病毒治疗中成了普及性用药，真成了临床“百试不爽”的“神仙药”。

　　销量高，价格不低，可这个药至今也没能成为抗肿瘤、抗病毒的主流用药。是不是由于国内医药、医疗和保险体制的不够完善，医疗机构中极有可能存在该药“带金销售”的情况呢？不得而知。

　　由于存在“滥用”的隐忧，以日达仙为代表的“胸腺肽”产品饱受媒体“诟病”。医疗行业规范制定者也开始注意到这个情况。

　　在较早的乙肝临床应用指南中，如我国2005版《慢性乙型肝炎防治指南》中，虽然认可了“胸腺肽”作为慢性乙型肝炎的治疗药物的“地位”，2019年发布的最新版里却看不到“胸腺肽”的身影了。

　　肿瘤适应症方面，《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》确实将胸腺肽α1列入肝癌免疫治疗的药物之一（免疫调节剂），一定程度上肯定了该药在肿瘤免疫调节方面的功效。然而不少省市或者医疗机构却特意将其纳入《辅助用药目录》之中。

　　这些现象，都说明人们意识到日达仙可能存在滥用的问题。

　　笔者极度怀疑，自己在小的时候用过这个药。小觅蜂小的时候体质比较弱，得过甲肝、水痘等常见小儿传染病，为了提高免疫力，大概10岁左右的时候，当时在医院工作的姑姑给小觅蜂开了一种“号称”能提高免疫力的进口“神药”，于是就在社区门诊注射了几支。

　　后来也没什么特别的感觉，只是感觉好像体质变好了一点，但你说多大程度上是这个药给予的，很难说得清，毕竟当时的我正在长身体中，自己的免疫系统也在一天天强大起来。

　　随着近年来医院、药品和医保等领域的大幅度改革，小觅蜂和广大患者都期待着，有限用途的“神仙药”滥用问题能够逐步得到修正，让我们的医药资源更多地用在刀刃上。

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