癌症免疫治疗新靶点——PHD3

　　肥胖已被证实与10多种癌症的风险增加，以及更差的预后和生存率有关。多年来，科学家们已经鉴定出一些驱动肿瘤生长的肥胖相关过程，如代谢变化和慢性炎症，但对于肥胖和癌症之间的相互作用的详细理解仍不充分。

　　12月9日，最新发表于Cell杂志上的一项研究中，来自哈佛医学院的科学们获得了一个惊人的发现：肥胖会使癌细胞在与肿瘤杀伤免疫细胞争夺燃料的竞争中胜出。这一新发现或将对癌症免疫治疗产生至关重要的影响。

　　研究揭示，高脂肪饮食降低了肿瘤内CD8+T细胞的数量和抗肿瘤活性。产生这种结果是因为癌细胞会响应增加的脂肪重编程其代谢程序，以便更好地吞噬富含能量的脂肪分子，从而剥夺T细胞的燃料，加速肿瘤的生长。而阻断这种与脂肪相关的代谢重编程可以显著降低高脂肪饮食的小鼠的肿瘤体积。

　　领导该研究的细胞生物学教授MarciaHaigis说：“将同样的肿瘤置于肥胖和非肥胖的环境中揭示，癌细胞会响应高脂肪饮食来改变它们的新陈代谢。考虑到社会中肥胖的流行，我们需要更好地理解这一发现。”

　　具体来说，在这项研究中，Haigis教授及其合作伙伴调查了肥胖对不同类型癌症小鼠模型的影响，包括结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和肺癌。研究人员给小鼠提供正常或高脂肪饮食，后者会导致体重增加和其他与肥胖相关的变化。然后他们观察了肿瘤内部和周围的不同细胞类型和分子，统称为肿瘤微环境。

　　结果发现，与正常饮食的小鼠相比，高脂肪饮食的小鼠肿瘤生长得更快。但这只发生在具有免疫原性的癌症中，这些癌症可能含有大量的免疫细胞，更容易被免疫系统识别，更有可能引发免疫反应。

　　高脂肪饮食喂养通过CD8+T细胞依赖的方式加速MC38肿瘤生长（来源：Cell）

　　接着，研究揭示，与饮食相关的肿瘤生长差异特别依赖于CD8+T细胞（能够靶向并杀伤癌细胞的免疫细胞）的活性。如果小鼠的CD8+T细胞被清除，饮食对肿瘤生长没有影响。

　　高脂肪饮食降低瘤内CD8+T细胞的数量和功能性（来源：Cell）

　　引人注目的是，高脂肪饮食减少了肿瘤微环境中CD8+T细胞的存在，但没有减少身体其他地方的CD8+T细胞的存在。此外，留在高脂肪饮食的小鼠肿瘤中的CD8+T细胞变得更弱了：分裂得更慢，并且活性降低。但当这些细胞被分离出来并在实验室中生长时，它们具有正常的活性，这表明肿瘤中的某些东西损害了这些细胞的功能。

　　研究人员还发现，在肥胖小鼠中，尽管身体的其他部位富含脂肪，但肿瘤微环境中关键的游离脂肪酸(细胞的主要燃料来源)已被耗尽。这些线索促使他们进一步分析肿瘤中不同细胞类型在正常和高脂肪饮食条件下的代谢特征。

　　分析结果显示，癌细胞会对脂肪含量的变化做出反应。在高脂肪饮食下，癌细胞能够重新编程其代谢以增加脂肪的摄取和利用，而CD8+T细胞则不能。这最终耗尽了肿瘤微环境中的某些脂肪酸，使T细胞缺乏这种必需的燃料。

　　多路成像显示高脂肪饮食诱导肿瘤代谢重编程（来源：Cell）

　　通过几种不同的途径，包括单细胞基因表达分析、大规模蛋白质调查和高分辨率成像，研究团队确定了肿瘤微环境中癌细胞和免疫细胞代谢途径多种与饮食相关的变化。特别令人感兴趣的是PHD3，一种在正常细胞中被证明可以抑制过度脂肪代谢的蛋白质。与正常环境相比，肥胖环境下癌细胞的PHD3表达明显降低。

　　蛋白质水平分析证实高脂肪饮食肿瘤细胞脂肪摄入和氧化增强（来源：Cell）

　　当研究人员迫使肿瘤细胞过度表达PHD3时，他们发现这降低了肥胖小鼠肿瘤吸收脂肪的能力，同时还恢复了肿瘤微环境中关键游离脂肪酸的可用性。PHD3表达的增加在很大程度上逆转了高脂饮食对肿瘤中免疫细胞功能的负面影响。相比低表达PHD3的肿瘤，肥胖小鼠中高表达PHD3的肿瘤生长得更慢。这是CD8+T细胞活性增加的直接结果。在缺乏CD8+T细胞的肥胖小鼠中，PHD3表达的差异不影响肿瘤的生长。

　　高脂肪饮食条件下，调节肿瘤细胞中Phd3表达可增加CD8+T细胞浸润，降低肿瘤生长动力学（来源：Cell）

　　研究小组还分析了人类肿瘤数据库，发现PHD3低表达与免疫学上的“冷”肿瘤（肿瘤中免疫细胞数量较少）相关。研究者们认为，这种联系表明，肿瘤脂肪代谢在人类疾病中扮演着重要角色，且肥胖降低了多种癌症中的抗肿瘤免疫反应。

　　总结来说，科学家们认为，以上结果为更好地理解肥胖如何影响癌症以及患者代谢对治疗结果的影响奠定了基础。虽然确定PHD3是否是最好的治疗靶点还为时过早，但这一发现为通过代谢弱点来对抗癌症的新策略打开了大门。

　　“癌症免疫疗法对患者的生活产生了巨大的影响，但并不是每个人都能从中获益。现在，我们知道，T细胞与肿瘤细胞之间的拉锯战会因肥胖而改变，这将帮助我们思考和开发新的免疫疗法和联合治疗策略。”共同领导该研究的比较病理学教授ArleneSharpe说道。

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