MET异常NSCLC的基因异质性和免疫治疗的临床疗效

　　德国科隆大学医院的A.Kron博士等用二代DNA测序方法（AmpliSeq或GeneRead）检测了337例MET异常而且EGFR阴性IIIB/IV期NSCLC的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本，并用荧光原位杂交（FISH）法检测了其中275例的MET扩增和RET/ROS1/ALK融合，用免疫组化（IHC）检测了其中227例的PD-L1表达。

　　※基因检测结果

　　MET14外显子跳跃突变59例（17.5%），其中19例伴随MET扩增。MET扩增在本研究中的阈值标准为MET/CEP7（MET拷贝数与7号染色体着丝粒数的比值）≥2.0或MET基因拷贝数（GCN）≥6。MET扩增278例（不包括MET突变组中的伴随MET扩增患者），根据MET基因拷贝数（GCN）不同分成三组：MET低水平扩增组（GCN<4）138例，MET中水平扩增组（GCN=4~5）24例，MET高水平扩增组则包括三类，MET/CEP7≥2.0而且GCN<6有31例，GCN=6~9有41例，GCN≥10有34例。

　　MET14外显子跳跃突变患者有共存基因突变的比例明显低于MET扩增患者，42.4%vs87.1%，p<0.001。所有患者EGFR/ROS1/ALK均为阴性。12例BRAF突变，其中2例V600E突变合并MET低水平扩增，其余10例均为Ⅱ类BRAF突变（详见前文《BRAF突变NSCLC的分子景观和可靶向的非V600驱动突变》）。最常见的共存突变基因为TP53（57.8%）、KRAS（30.9%）和KEAP1（15.1%），在MET扩增患者中的比例显著高于MET突变患者，分别为62.9%vs.33.9%，36.7%vs.3.9%和17.6%vs.2.3%。

　　在MET扩增患者中，随着扩增水平的增高，TP53和KRAS突变的共存比例随之降低，而KEAP1突变反之，但大多数KEAP1突变无功能性。

　　79例（34.8%）的患者PD_L1表达≥50%，MET突变和扩增之间没有显著性差异，不同扩增水平患者间也没有显著性差异。

　　※免疫治疗的临床疗效

　　随访时间34个月，获得319例患者的总生存期数据，其中MET14外显子跳跃突变56例，中位总生存期12.0月，MET扩增263例（30例GCN≥10，中位总生存期10.0月；233例GCN<10，中位总生存期4.0月）。

　　120例患者接受了免疫治疗，其中MET14外显子跳跃突变组22例，MET扩增组98例。

　　MET扩增组中，免疫治疗大多数为二线单药，相对没有接受免疫治疗的患者总生存期显著延长，GCN<10：19.0月vs.8.0月，GCN≥10：6.0月vs.4.0月。

　　MET14外显子跳跃突变组中，接受免疫治疗的患者总生存期长于没有接受免疫治疗的患者，16.0月vs.10.0月，但没有显著性差异。

　　没有发现PD_L1表达对免疫治疗疗效的显著影响。

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