肺癌年终盛典：吴一龙总结2020年肺癌领域大事记

　　近日，一年一度的肺癌年终盛典在花城广州顺利举行。肺癌领域新进展、新药物百花齐放，广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授对2020年肺癌研究进展进行精彩盘点。

　　ADAURA研究采用了3年的辅助治疗时间，研究显示奥希替尼在肺癌术后辅助治疗中将发挥更大价值，意味着更多肺癌患者将从靶向辅助治疗中获益。ADAURA研究的DFS初期结果显示，II-IIIA期患者的DFS上，奥希替尼组尚未达到中位DFS（38.8-NC），但相比对照组的19.6个月（16.6-24.5），无病生存时间明显延长，HR=0.17，降低了83%的进展风险，P＜0.001。2年DFS率为90%vs44%。

　　在总生存上，奥西替尼也显示出很好的生存获益，在24个月时，奥西替尼组无脑转移OS率98％（95％CI，95-99），高于安慰剂组的85%（95％CI，80-89），HR=0.18，死亡风险降低82%。

　　10月12日，国家CDE官网已经官宣显示，阿斯利康的甲磺酸奥希替尼片被纳入优先审评，用于具有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。10月18日，该适应症被FDA纳入优先审批。

　　奥西替尼在中美双双获得了肺癌术后辅助的优先审批，强烈预示着奥西替尼正式向早中期可手术肺癌进军，改变了几十年化疗辅助一统天下的陈规。靶向辅助从梦想走入现实！

　　研究详情：CDE/FDA双重优先审评奥希替尼早期肺癌患者辅助治疗大势已定，全球获批在即！

　　2020年12月19日，美国FDA批准第三代EGFRTKI奥希替尼作为首个辅助方法，用于接受治愈性完全切除手术的ⅠB～ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC患者。

　　2）ADJUVANT研究：OS结果

　　ADJUVANT-CTONG1104研究首次证实，辅助吉非替尼治疗对比标准双药化疗可显著改善EGFR突变阳性II-III期NSCLC患者的无病生存期（DFS），今年公布了随访80个月时，吉非替尼和标准化疗两组的次要终点中位总生存期的数据。

　　两组的中位DFS分别为28.7个月和18.0个月（HR=0.6，P=0.0054），3年DFS率分别为34%和27%（HR=0.74，P=0.37）。mOS分别为75.5和62.8个月(HR=0.92,95%CI=0.62-1.36,P=0.674)，5年的OS发生率分别为53.2％和51.2％（P=0.784）。

　　虽无统计学意义，但靶向治疗组OS为75.5个月，化疗组为62.8个月，相差约13个月。HR为0.92，即死亡风险下降8%。相比于辅助化疗，吉非替尼用于术后辅助治疗有潜在的生存获益。

　　3）已发表的辅助靶向治疗期临床研究

　　BR19研究被提前终止，RADIANT结果为阴性。ADJUVANT、ADAURA、EVIDENCE和ICWIP均采用EGFR突变来选择患者，基本上都取得成功。值得一提的是，EVIDENCE研究于2020年10月12日获得CDE优先审评资格，将于下月的世界肺癌大会中国专场公布全部研究结果。

　　4）质疑之声

　　JCO发表了一篇针对ADAURA研究的质疑文章：

　　①仅仅超过门槛非常低的安慰剂对照组的DFS，没有OS证据；②安慰剂对照组的两年DFS过低，且分期估计不足(缺乏PET/CT和脑MRI检查)；③过低的辅助化疗率导致患者OS变差；④没有肿瘤负担的患者接受有副作用的治疗，不合伦理；⑤经济负担过重；个人认为ADAURA研究合理，ADAURA研究为随机对照实验，首先，随机化设计在分配治疗方案时可消除偏倚；第二，随机化有利于对研究者、参加者和评价者进行干预措施的设盲；第三，随机化允许用概率来表示各组之间的结局差异仅仅是由机遇造成的可能性。

　　5）关键问题挑战

　　ADJUVANT研究显示，辅助化疗具有同样的OS和更差的DFS；辅助化疗经过十多年，治疗水平发生了翻天覆地的变化，过去制定的标准不一定适合当前的技术条件。因此，辅助化疗的真正作用值得进一步探索。为进一步探讨辅助靶向治疗最佳用药方案，通过对比ADJUVANT、EVAN、ADAURA三项研究，数据显示使用第三代靶向药物疗效优于一代靶向药物。但如何选择治疗方案，应当综合考虑实际因素，制订个体化精准治疗方案。

　　目前正在第一代和第三代TKI的头对头对照研究正在准备启动中……时间会告诉我们答案。

　　2.2020年改变临床实践的重要研究

　　CheckMate743:恶性胸膜间皮瘤的大突破：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免方案一线治疗晚期恶性胸膜间皮瘤（MPM）的CheckMate-743研究结果在世界肺癌大会公布。相比传统标准方案化疗，O+Y方案实现了总生存期（OS）的显著提升，O+Y组的2年生存率为41%，而化疗组仅为27%。死亡风险下降26%，为胸部肿瘤“老大难”MPM带来里程碑式的治疗变革。

　　2020年10月2日FDA基于该研究,批准不能手术切除的恶性胸膜间皮瘤双免疫联合治疗的适应证。

　　详情点击：廖美琳教授纵谈胸膜间皮瘤六十年临床治疗变革，双免联合方案实现生存突破！

　　3.2020年盖棺定论的重要研究

　　LungART研究-非小细胞肺癌N2术后放疗的意义和争议，研究显示两组的主要研究终点DFS无显著差异，PORT没有显著改善IIIAN2期患者的生存获益，辅助放疗死亡时间增加，并增加心肺毒性，因此不推荐IIIAN2期NSCLC术后辅助放疗。

　　详情点击：LungART研究-非小细胞肺癌N2术后放疗的意义和争议

　　4.少见突变：2020年改变临床实践的药物和重要研究

　　目前KRAS靶点尚无靶向药物获批，AMG510是KRAS领域最先获得临床结果的药物，目前在KRASG12C小分子抑制剂中一马当先。AMG510在今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上亮相。I期研究的结果显示，AMG510治疗KRAS突变的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的总ORR（客观缓解率）为32.2%，DCR（疾病控制率）为88.1%。

　　目前AMG510已经获得FDA孤儿药资格，并向FDA提交上市申请。更令人兴奋的是，今年3月9日，CDE（国家药监局）官网更新，安进公司研发的KRASG12C抑制剂AMG510临床申请获药审中心承办。这意味着，打破KRAS数十年沉寂的AMG510将在不久后开始招募国内晚期肿瘤患者。

　　八款KRAS新药介绍点击链接：八款KRAS新药介绍

　　5.2020年锦上添花的临床研究

　　（1）2020年锦上添花的临床研究也很多。比如ALK系列，国产恩沙替尼获批临床，各大TKI一线数据相继曝阳（2020ALK大事纪：各大TKI纷纷进军一线国产TKI强势加入战局链接）

　　（2）此外，国产PD1在肺癌领域的数据纷纷曝阳，卡瑞丽珠单抗更是成为首个获批肺癌适应症的国产PD1。

　　点击链接：国产PD1治疗肺癌效果如何？四大国产PD1肺癌数据汇总！

　　二、酝酿新突破的研究

　　1.新辅助免疫治疗研究

　　那从早期可手术肺癌临床治疗来说，手术是早期肺癌和某些局晚期肺癌的主要治疗手段，但是50%以上的患者如果仅是单独的接受手术治疗，仍然会出现复发。会极大影响患者的生存率。而围手术期治疗可以增强手术的疗效，是预防疾病复发的手段之一。包括术前将肿瘤降级降期的新辅助治疗，以及术后杀灭残存肿瘤细胞的术后辅助治疗。

　　详情点击：2020CSCO：陆舜教授领衔发言，肺癌免疫新辅助/辅助治疗时代的到来！

　　2.cMET系列研究

　　cMET系列研究中的Tepotinib是唯一一个头对头、对照研究。但由于患者入组慢，提前终止。

　　众研究结果均显示cMET系列研究未来具有前景，但难点之一在于biomarker的确定。之后，吴一龙教授对HER-2突变、EGFR外显子20插入、PACIFIC等研究结果进行分享。

　　三、小荷才露的研究

　　1.一代EGFR-TKI联合三代EGFR-TKI研究目前结果显示疾病控制率100%，该研究以创新的设计理念突破性研究EGFR耐药突变机制。

　　今年的全球肿瘤大会曝出了多个“另样思维”的联合治疗，思路独特，疗效抗打。比如采用一代三代EGFR-TKI联合治疗EGFR突变的肺癌患者，得出了100%的疾病控制率的疗效。而这种方案耐药的患者，也以旁路激活的耐药机制为主。为未来我们在EGFR用药上的方案制定指引新方向。

　　该方案解决了一代耐药后T790M突变需要三代，以及三代耐药C797S突变需要一代的循环依托，不完全依赖药物，根据进展模式适时引入局部治疗放疗的寡转移进展治疗模式。为患者获得了生存提升。新理念，新生机。

　　奥西替尼耐药一直是临床上大家比较关注的问题：

　　点击链接：奥希替尼耐药又有新方案啦！JNJ-6372+Lazertinb/U3-1402

　　点击链接：四代EGFR-TKI研发进度，鉴奥希替尼耐药处理汇总

　　2.CRISPR研究通过对T细胞基因进行基因编辑以此达到治疗目的，研究结果显示通过基因编辑的方法似乎是免疫治疗的可行性方案，但目前需要完善研究设计，达到更高效且不会脱靶的治疗效果。

　　3.2020年，那些失败的研究

　　在肺癌治疗方案不断推陈出新的今日，小细胞肺癌（SCLC）的治疗方案依然屈指可数。特别是含铂治疗耐药后，可用的治疗方案较为局限，以至于30年来，没有新的化疗方法被证明二线以上治疗SCLC能改善患者生存率。但在今年6月，FDA授予小细胞肺癌新药鲁比卡丁（Lurbinectedin）新药优先审批申请（NDA），治疗含铂治疗后进展的广泛期SCLC患者。2020年7月7日更新的NCCN指南已将鲁比卡丁推荐为SCLC复发且无化疗间隔（CTFI）≤180天的患者的首选治疗。

　　但惊喜来也匆匆去也匆匆，不到半年治疗小细胞肺癌关键Ⅲ期临床试验ATLANTIS研究中Lurbinectedin未取得阳性结果宣告失败，FDA可能撤回其用于SCLC二线治疗的批准。

　　4.2013年是肺癌历史上的分水岭

　　对照肺癌死亡率和人口死亡率发现，2006年后肺癌死亡率出现了下降，2013年后死亡率下降速度加快、生存率上升。这得益于治疗手段——靶向治疗的进步——2013年是靶向治疗用于一线治疗的起点。加入免疫治疗后，或将看到，2015-2018年的肺癌死亡率进一步降低。

　　总结

　　吴一龙教授对早期EGFR突变肺癌治疗策略的改变进行总结：

　　1.辅助治疗可选择四种方案：①奥希替尼辅助治疗；②吉非替尼辅助治疗；③辅助化疗后使用奥希替尼；④辅助化疗，可选用低毒的培美曲塞方案。

　　2.N2期完全切除术后不需要辅助放疗，针对局部晚期患者的治疗策略，目前无明显进展。

　　驱动基因阳性治疗：

　　驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗方案：

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