HER2再添新浪潮 “优化版赫赛汀”Margenza获FDA批准上市

　　人表皮生长因子受体2（HER2）是一种重要的生物标志物，在许多不同的组织中有普遍表达，并且其过表达已被认为是多种癌症类型的基因驱动因素。目前已经发现HER2在乳腺癌、胃癌、结肠癌和肺癌等多种肿瘤细胞中高度表达。即使曲妥珠、帕妥珠单抗等一线药已经极大地延长了患者的总生存期，但耐药问题仍然是临床的重点和难点。因此新型抗HER2靶向疗法成为临床研究热点。

　　近日，FDA批准了margetuximab-cmkb（Margenza）联合化疗用于转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，这些患者先前至少接受过2种以上抗HER2方案，其中至少一种用于转移性疾病。该药的获批无疑给对其他HER2靶向药耐药的患者增加了更多的选择。

　　Margenza是MacroGenics管线中获得监管批准的第一个产品，其活性药物成分为margetuximab，这是采用MacroGenics专有Fc优化技术平台开发的一种靶向阻断HER2蛋白的新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体。Margetuximab具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其工程化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。

　　2018年11月底，再鼎医药与MacroGenics达成战略合作，获得了3款免疫肿瘤学产品在大中华区的开发和商业化权利，其中就包括margetuximab。

　　此次批准，基于关键性3期SOPHIA研究（NCT02492711）的安全性和疗效结果。SOPHIA是一项头对头、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估margetuximab联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗用于既往经过抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

　　研究共纳入536例患者，这些患者均已接受过HER2靶向治疗且疾病继续进展。其中约85%患者携带CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因（与曲妥珠/其他HER2抗体耐药相关）。

　　这些患者之前均已接受过Herceptin（赫赛汀，曲妥珠单抗）和Perjeta（perturbation，帕妥珠单抗）治疗，约90%患者还接受过Kadcyla（ado-曲妥珠单抗emtansine）治疗。研究中，这些患者以1:1比例被随机分配进入2个治疗组，接受每3周一次静脉输注15mg/kg剂量margetuximab（n=266）或每3周一次静脉输注6mg/kg（或8mg/kg的负荷剂量）曲妥珠单抗（n=270），同时接受4种化疗药物中的一种（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨，剂量按标准剂量）治疗。

　　结果显示，研究达到无进展生存期（PFS）主要终点：与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险显著降低24%（中位PFS：5.8个月vs4.9个月；HR=0.76；95%CI:0.59-0.98；p=0.033）。

　　该研究入组的患者中，约85%携带CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因，该等位基因与曲妥珠单抗和其他抗体疗法的临床反应降低相关。在这一预先指定的探索性亚组中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险降低32%（中位PFS：6.9个月vs5.1个月；HR=0.68；95%CI:0.52-0.90；p=0.005）。次要终点总缓解率（ORR）方面，margetuximab+化疗组为22%（95%CI:17.3-27.7%），曲妥珠单抗+化疗组为16%（95%CI:11.8-21.0%）。

　　除了探索margetuximab在乳腺癌中的潜力之外，MacroGenics公司也正在与默沙东合作，将margetuximab与PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda联合用药，通过同时调动先天免疫和适应性免疫治疗HER2阳性胃食管癌患者。

　　今年7月，双方公布了margetuximab+Keytruda治疗HER2阳性晚期胃食管腺癌（GEA）II期研究（CP-MGAH22-0，NCT02689284）结果，数据显示，中位随访19.9个月：

　　（1）在整个人群中，客观缓解率（ORR）为18%、疾病控制率（DCR）为53%、中位无进展生存期（PFS）为2.7个月、中位总生存期（OS）为12.5个月；

　　（2）在HER2高表达（HER2IHC3阳性）和PD-L1阳性的双阳性亚组患者中，ORR为44%、DCR为72%、PFS中位数为4.8个月、OS中位数为20.5个月；

　　（3）在HER2扩增（HER2amp）阳性/HER2IHC3阳性/PD-L1阳性的三阳性亚组患者中，ORR为60%、DCR为80%。

　　新的抗HER2药物：新的研究重点

　　作为抗HER2治疗药物的始祖--曲妥珠单抗，鉴于其强大的抗HER2作用机制--抑制HER2信号通路、依赖ADCC杀伤肿瘤细胞，该药物在HER2阳性乳腺癌治疗中始终举足轻重。但由于其存在耐药性和不良反应，在标准治疗中加入新的抗HER2药物因此成为了新的研究重点，这些药物包括帕妥珠单抗、抗体药物偶联物曲妥珠单抗－美坦新(T－DM1)和各种小分子抑制剂(拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼)。同时PD1及PD－L1抑制剂如帕博利珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的研究也在进行中，并有部分基础研究和病例报道已经证实了其疗效和安全性。

　　乳腺癌发病率在我国女性恶性肿瘤发病居首位，其中HER2+的乳腺癌患者约占20～30%。其恶性程度高，疾病进展快，为肿瘤的治疗带来了难题。抗HER2靶向治疗的过程仍较为坎坷，但相信随着抗HER2药物的不断研发及各项临床试验的探索，HER2阳性乳腺癌的治疗将不断改善，同时，我们也期待Margenza早日在中国获批上市。

　　文章来源：CPhI制药在线