2020年靶向治疗和免疫治疗的重大创新

　　靶向在前，免疫在后。靶向治疗和免疫治疗轮番上阵，彻底改变了晚期非小细胞肺癌5年生存率仅5%的魔咒。

　　所有看似横空出世的突破都不是空穴来风，而是经过了漫长的准备和积累。

　　对DNA结构的理解为我们理解基因突变铺平了道路，而基因突变正是大多数癌症产生的原因；

　　几十年来免疫学领域的基础研究奠定了肿瘤免疫疗法诞生的基础，为癌症治疗带来革命性的改变。

　　2020年，我们对癌症的认识依然在不断深入，诞生了不少抗癌新理念。其中，“不限癌种疗法”就是不得不提的创新。

　　6月份，帕博利珠单抗第二个“不限癌种”适应症获批，用于单药治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H）且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者，无需考虑癌症类型。

　　不仅是免疫治疗，“不限癌种”概念在靶向治疗中同样蓬勃发展。2018年，首个广谱靶向抗癌药拉罗替尼问世，用于NTRK基因融合阳性实体瘤的治疗，“只看基因突变，不看癌种”的广谱性引发了巨大关注。紧随拉罗替尼之后，2019年8月恩曲替尼被批准用于NTRK基因融合阳性的多种实体瘤治疗。

　　NTRK突变为何能作为“不限癌种”靶点？不限癌种疗法在肺癌当中前景如何？

　　“不限癌种”的NTRK突变

　　近年来，新兴靶点及相应药物研究越来越多，靶向治疗的前景日趋广阔。NTRK突变就是新兴靶点的一员。NTRK基因融合已被证实是多种实体瘤的驱动基因，如结直肠癌、甲状腺癌、纤维肉瘤和非小细胞肺癌等。

　　TRK家族蛋白正常情况下主要表达于神经组织，参与神经细胞的分化和存活，以及轴突和树突的形成，在胚胎发育和神经系统正常功能的维持中起着重要的作用。当NTRK基因与其它基因发生融合，异常的TRK融合蛋白可不依赖于配体，持续激活下游多条信号途径，促进肿瘤细胞的增殖和转移。

　　NTRK基因融合存在于多种实体瘤中，其发生率因肿瘤类型而异，在非小细胞肺癌、乳腺癌等常见肿瘤中不足1%，而在分泌性乳腺癌、婴儿型纤维肉瘤等罕见肿瘤则大于90%。

　　在肺癌中，NTRK基因融合通常不与其它常见致癌驱动基因同时存在，虽然其在所有非小细胞肺癌中的发生率仅为0.2%，但在无常见已知突变的非小细胞肺癌中的发生率可增至3%。目前尚未发现NTRK基因融合与性别、年龄及吸烟状况等显著相关。

　　篮子试验和TRK抑制剂

　　以往，一种药物、疗法的诞生都是针对某一个癌种中的某一个组织分型、分期来给出方案。但这样做存在效率低下的问题，很多药物的临床试验之所以一做就是好几年，就是因为找不到合适的患者。

　　尤其是较为罕见的突变，还要限制在某一个癌种、某一个组织分型、某一个分期当中，这极大限制了这部分疾病新疗法、新药物的开发。

　　NTRK突变的“篮子试验”，可以说是一种非常有意义的创新。2019年，恩曲替尼的“不限癌种”适应症获FDA批准，这一不限癌种创新疗法的获批得益于称为“篮子试验”的临床试验设计。

　　所谓篮子试验，就是将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行临床研究，让携带同样基因生物标志物的不同癌症类型患者可以在同一临床试验中接受治疗。

　　积少成多，原本非常少见的突变也可以“攒够”充足的临床试验患者，这无疑加速了罕见突变临床试验的进行，让这些患者获得了进行精准靶向治疗的机会。

　　2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了拉罗替尼在3项临床试验（NCT02122913，NCT02576431，NCT02637687）的汇总结果，共纳入116例患者（肺癌占12%），客观缓解率达71%。

　　2020年ASCO年会报道恩曲替尼在74例患者（肺癌13例）中的ORR为63.5%，在19例存在基线中枢神经系统受累的患者中ORR为57.9%。

　　拉罗替尼和恩曲替尼也会面临耐药的难题，目前，第二代TRK抑制剂如LOXO-195、TPX-0005等已经在研发当中，相信未来NTRK突变患者还能迎来更多靶向治疗机会。

　　小结

　　从“不限癌种”的新概念，到“篮子试验”的横空出世解决罕见突变临床试验效率低的问题，NTRK突变开了一个好头，为肿瘤治疗开辟了新的发展道路。

　　不只是NTRK突变，TMB、MSI、RET突变等也表现出“不限癌种”疗法的发展潜力。期待未来更多“不限癌种”疗法造福广大癌症患者。

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