中国市场CDK4/6i爆发！阿贝西利获批在即 齐鲁拿下哌柏西利首仿 十余款迈入临床……

　　激素受体阳性（HR+）乳腺癌占所有乳腺癌的70%~80%，是乳腺癌中占比最大的亚型。相较于传统的内分泌治疗药物，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗可使生存期翻倍，是乳腺癌领域的新贵产品。在2020版《CSCO乳腺诊疗指南》中，CDK4/6i联合内分泌治疗更是成为绝经后HR+晚期乳腺癌患者的I级推荐。然而，虽然目前FDA已经批准三款CDK4/6i上市，但国内上市仅有哌柏西利一款，近乎“垄断”的地位、高昂的价格，广大的患者需求并没有被满足。哌柏西利一枝独秀的地位近日，礼来乳腺癌新药阿贝西利片在国内的上市申请进入“在审批”阶段，有望于近期获得批准；而2020年12月18日，齐鲁制药的哌柏西利胶囊上市申请获得批准，成为国内首个获批的CDK4/6i仿制药。中国CDK4/6i市场逐渐完善，也意味着患者将获得更多的选择和更“亲民”的价格。

　　CDK4/6i开启晚期HR+HER2-乳腺癌CDK4/6i时代

　　细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用。CDKs首次由TimHunt、PaulNurse和LelandH.Hartwell发现，并因此获得了2001年的诺贝尔生理学/医学奖。CDK4/6i作用于细胞周期并阻止G1至S期的进展。细胞从G1到S期的检查点，需要将视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，并通过CDK4/6对其进行修饰,该途径中的异常会导致持续的细胞增殖，与癌变有关。CDK4/6抑制剂治疗可防止Rb磷酸化，从而引起G1细胞周期停滞，阻止细胞分裂。

　　2015年全球首个CDK4/6i——辉瑞的Palbociclib（哌柏西利，商品名：Ibrance）获得美国FDA批准。目前，美国FDA总共批准了三个CDK4/6i药物，其余两个是诺华的Ribociclib（瑞博西利，商品名：Kisqali）以及礼来的Abemaciclib（商品名：Verzenio）。2018年7月，哌柏西利胶囊获NMPA批准上市，用于与芳香化酶抑制剂联用作为局部晚期或转移性HR+，HER2-绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗。正式开启了中国晚期HR+HER2-乳腺癌CDK4/6i时代。

　　除了已经获批适应症的乳腺癌，CDK4/6i还被礼来开发用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、三阴乳癌胰腺癌、前列腺癌等适应证。

　　CDK4/6i开启晚期HR+HER2-乳腺癌CDK4/6i时代

　　刚刚结束的SABCS大会上，再次将三种CDK4/6i进行对比。

　　1.绝经后患者一线对比:CDK4/6i+芳香化酶抑制剂（AI）：

　　PALOMA-2研究显示Palbociclib+来曲唑vs来曲唑mPFS为24.8个月vs14.5月(HR=0.58,95%CI:0.46-0.72)；

　　MONARCH-3研究对比abemaciclib+非甾体AIvs非甾体AI，mPFS28.1个月VS14.7个月（HR=0.54,95%CI:0.41-0.72）；

　　MONALEESA-2研究则显示Ribociclib+来曲唑vs来曲唑，mPFS为25.3个月vs16.0个月(HR=0.56,95%CI:0.43-0.72)；

　　MONARCH-3研究则显示abemaciclib+来曲唑vs来曲唑，mPFS为28个月vs14.7个月(HR=0.54,95%CI:0.41-0.72)。

　　结论：DK4/6抑制剂+AI可以延缓疾病进展，给患者带来获益，在一线治疗上联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三者疗效相当。

　　2.绝经前患者的治疗:CDK4/6i+其他内分泌药物（ET）

　　而对于CDK4/6i+ET，MONALEESA-7证实Ribociclib+来曲唑/他莫昔芬+LHRH抑制剂vsET一线治疗mPFS为23.8个月vs13个月(HR=0.55)，这也是一线仅纳入绝经前患者的研究。

　　3.内分泌药物那么多，谁是CDK4/6i的最佳拍档？

　　随机、多中心、开放性Ⅱ期临床试验，旨在评价Palbociclib联合氟维司群或来曲唑在内分泌敏感的ER+HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性的PARSIFAL研究给出了结论。研究共纳入486例未曾接受过晚期治疗且内分泌敏感ER+HER2-晚期乳腺癌患者，按1：1随机分组后接受Palbociclib+FULvsPalbociclib+来曲唑。结果显示，Palbociclib+FULvsPalbociclib+来曲唑mPFS分别为27.9月vs32.8月（HR：1.1；95%CI，0.9-1.5；P=0.321）。

　　这是第一个全球多中心头对头对比氟维司群联合CDK4/6i和来曲唑联合CDK4/6i的研究。PARSIFAL研究未达到CDK4/6i+FUL对比CDK4/6i+AI优效的研究终点，因此FUL与AI类药物目前都可以算CDK4/6i的一线优选搭档。

　　4.在二线及后线的治疗上，CDK4/6i+FULvsFUL均能显著延长PFS，降低50%左右的疾病记者那还能或死亡风险。

　　晚期治疗效果并驾齐驱早期或成CDK4/6i分水岭？

　　在晚期HR+HER2-乳腺癌站稳脚跟，CDK4/6i继续进军早期乳癌。今年，哌柏西利和阿贝西利在ESMO大会上同事官宣早期辅助治疗结果，但同为CDK4/6i，但结果却大相径庭。

　　1.2020ESMO：Abemaciclib早期高危内分泌乳癌辅助研究报阳！

　　MonarchE研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验，纳入了5637例高风险、淋巴结阳性的HR+/HER2-早期乳腺癌的患者。研究主要终点为iDFS（无侵袭性疾病生存期）。

　　研究结果显示，Abemaciclib联合治疗组的2年iDFS率为92.2％，而单纯内分泌组为88.7％。与单独接受内分泌治疗相比，Abemaciclib联合治疗降低了浸润性疾病复发风险25％（HR:0.747;95％CI，0.598~0.932;P=0.0096），同时也改善了远处无进展生存期（DRFS）。

　　Abemaciclib提高了HR+/HER2-，淋巴结阳性高危早期乳腺癌的iDFS。成为首个在早期高危内分泌乳癌显示延长患者无侵袭性疾病生存期的CDK4/6抑制剂。为CDK4/6抑制剂在早期乳癌辅助治疗应用价值正名一把！

　　2.哌柏西利连失两大早期乳癌辅助临床研究，可惜

　　同样在2020ESMO上，PALLAS研究最终结果公布，这是一项随机对照III期研究，旨在评估哌柏西利（palbociclib）联合内分泌治疗对比内分泌治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助治疗临床疗效。主要研究终点iDFS最终两组相近，未达到统计学差异，以失败告终！

　　是否是因为阿贝西利和哌柏西利的辅助研究存在的最大区别之一就是阿贝西利针对淋巴结阳性高危早期乳腺癌，而哌柏西利未对复发风险进行筛选，从而导致这一结果呢？

　　10月9日，辉瑞官网再次公布了另一项早期辅助PENELOPE-B研究的失败噩耗。PENELOPE-B是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，共入组了1250例完成新辅助化疗后仍有浸润性疾病、存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳癌患者，评估1年哌柏西利治疗+至少5年标准辅助内分泌治疗对比安慰剂+至少5年标准辅助内分泌治疗的疗效和安全性。研究主要终点为iDFS（无侵袭性疾病生存期）。纳入人群换成了浸润性疾病、存在高复发风险的人群，仍以失败告终，问题何在？令人深思。

　　目前，国内药企也纷纷布局CDK4/6i市场，目前有哪些创新药，哪些仿制药，我们明天为您揭晓。

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