EGFR-TKI+抗血管生成药，疗效能否1+1>2？

　　肺癌发病率和死亡率毫无疑问的全球第一。

　　所幸的是研究者们已经发现了肿瘤产生的罪魁祸首——驱动基因，是与肿瘤的发生、转移和耐药相关的重要基因。找到驱动基因后癌症的治疗可谓事半功倍。

　　目前，我们已发现的肺癌驱动基因已达数十种。

　　40%的亚洲患者存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，其中90%的突变为EGFR19外显子缺失(19del)或21外显子突变(21L858R)。

　　既往针对EGFR突变的NSCLC患者，含铂双药化疗是标准治疗方案。近年，经过研究者们的努力，EGFR靶向药物的研究从一代到三代一直没有止步，相比含铂双药的标准治疗，已为患者带来更好的临床获益。但靶向药物使用之后，面临着的是耐药问题。

　　在患者服用药物一段时间后（通常是9-10个月左右，因人而异），狡猾的肿瘤细胞又会进一步进化，通过其他的基因突变通路来继续繁殖，导致该靶向药物无效。这个过程我们就称之为耐药。

　　关于一代EGFR-TKI与抗血管药物联合应用，以此来延缓TKI耐药的探索性研究已有很多，但是这样的联合策略真的能为患者带来生存获益么？本期的荟萃分析带着最新的研究结果一起来跟大家探讨一下。

　　患者基线特征

　　本次荟萃分析最终纳入5次随机研究，其中四项试验（即JO25567，NEJ026，ACCRU-RC1126和ARTEMIS-CTONG1509试验）对比了厄洛替尼+贝伐单抗组合与单用厄洛替尼的临床效果，一项试验（RELAY试验）为厄洛替尼+雷莫芦单抗的联合应用。

　　5项研究共纳入1224例患者，其中447例（36.5％）为男性，654例（53.4％）为EGFR19外显子缺失，567例（46.3％）为21外显子突变。共有613例（50.0％）单用厄洛替尼，387例（31.6％）厄洛替尼+贝伐单抗联用，224例（18.3％）厄洛替尼+雷莫芦单抗联用。

　　PFS获益不能转化为OS获益？

　　数据结果表明，与单用厄洛替尼相比，厄洛替尼+抗VEGF组合无进展生存期（PFS）获益显著且具有统计学意义：HR=0.59（95％CI：0.51~0.69），无论是贝伐单抗还是雷莫芦单抗PFS均可获益，二者之间无统计学差异。联合治疗的PFS中位数为17.8个月（95％CI：16.5~19.3），而单药EGFR-TKI为11.7个月（95％CI：11.1~12.7）。

　　而对三项已有OS数据的研究分析发现，就总生存（OS）和缓解率（ORR）而言，联合治疗与EGFR-TKI单药治疗之间却无显著统计学差异。OS-HR=0.90（95％CI：0.67~1.19）

　　但是三级以上不良反应发生率联合治疗相比EGFR-TKI单药治疗提高了近一倍！（81%vs53%）亚组分析中，21外显子突变组和19外显子缺失组PFS-HRs分别为0.59和0.61，无显著差异。

　　在网络荟萃分析（NMA）中，我们增加二代和三代EGFR-TKI（达克替尼和奥西替尼）作为新的单药治疗，以及EGFR-TKI+化疗的组合。与标准一代EGFR-TKI（厄洛替尼）（作为对照组）相比，三组的PFS均有显著改善，但三者之间无显著差异。但在NMA中，奥西替尼是三级以上不良反应发生率最低的治疗方案，达克替尼排名第三，低于奥西替尼和厄洛替尼。

　　那我到底该如何选择用药呢？

　　我们可以看出，无论是联合抗血管药物，还是联合化疗，从PFS的角度都可以有很大临床获益，但是OS实际上都没有获益。

　　但PFS获益的代价却是三级以上不良反应发生率提高近一倍。所以对于身体状况本就不佳的患者来说，联合治疗可能不是最优选择。

　　那么，综合考虑治疗方案的疗效及安全性来看，奥西替尼的综合实力似乎还不错？但是要知道，奥西替尼作为三代EGFR-TKI，即使PFS表现已经十分优秀，但耐药问题仍然存在。患者在一线就使用三代TKI药物的话，后线的选择方案便显得局限。

　　所以，目前仍然无法确定EGFR患者通用的“黄金方案”。

　　然而试验中OS没有获益的原因是什么呢？一方面考虑到肿瘤的生物学行为，只用化疗和抗血管很难去逆转肿瘤的耐药途径，只能漫无目的的杀伤肿瘤细胞；另一方面还需要考虑EGFR作为一个靶点，实际上可能并不是单独存在的，罕见突变和共突变都会影响治疗疗效。

　　当然，如何去突破EGFR-TKI联合化疗或者联合抗血管没有OS获益的问题，我们还需要更多的探索。

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