谷氨酰胺酶抑制剂RCC受阻

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　　今天美国生物技术公司Calithera宣布其主打产品、谷氨酰胺酶抑制剂 telaglenastat (CB-839)在一个叫做Cantata的肾癌二期临床错过试验一级终点。这个试验招募444位二线以后RCC患者，在Exelixis的Cabometyx 比较telaglenastat与安慰剂对PFS的影响，结果两组无差异(9.3对9.2个月，未能达到统计显著区分)。这个产品还有一个与K药组合在KEAP1/NRF2变异肺癌叫做Keapsake的临床试验在进行， 但第一适应症失败显然不是什么好事。受此消息影响CALA今天下滑45%，并宣布裁员35%。

　　药源解析

　　肿瘤为了维持其高消费必须重新改造细胞的代谢系统，除了平衡能量和建筑材料需求也产生一些免疫抑制、促进生长的信号分子。氨基酸是生命过程中最重要的原材料之一，氨基酸代谢产物是生命体寻找新功能的重要去处、估计也是参与真人秀筛选最多的内源性物质之一，所以氨基酸代谢被肿瘤拉下水也就不奇怪了。PD-1之后最重要的一个免疫调控剂IDO抑制剂就是抑制降解色氨酸降解产物的生成。Epacadostat失败后IDO基本淡出制药界视野，但其它氨基酸代谢酶依然有不小吸引力、包括IDO下游的色氨酸降解产物犬尿氨酸代谢酶。CALA的平台主要是干扰这些氨基酸代谢，其中精氨酸水解酶抑制剂CB1158是和IDO领头羊Incyte合作开发的。

　　RCC是一个代谢失调比较显著的肿瘤，telaglenastat干扰肿瘤细胞对谷氨酸的依赖。今天这个试验没有筛选变异人群，而Keapsake要求NRF2变异。谷氨酰胺酶是谷胱甘肽合成的重要调节酶，而谷胱甘肽是细胞内关键的还原物质，对控制细胞内的氧化物浓度非常重要。生物大分子有很多可以被氧化的基团如蛋白的巯基、DNA、RNA等，而氧化可以大幅度改变这些生物分子的功能。比如巯基被氧化就失去了亲核功能，所以氧化还原是调节细胞内生态系统的一个主要机制。KEAP1/NRF2系统是细胞应对外界压力的主要调节器之一，Reata的Nrf2激活剂平台产出了几个接近上市的罕见病药物。约20%肺癌患者有这条通路变异、导致谷胱甘肽失调。这是为什么虽然今天RCC失败但CALA依然对NRF2变异肺癌有信心的原因。

　　氨基酸除了代谢酶是个切入点外其转运机制也是干预目标，如赖氨酸转运蛋白SLC75A5也是一个治疗靶点、尤其是某些乳腺癌。但是干扰肿瘤代谢不比直接关闭细胞增长激酶的激酶抑制剂或定点爆破的ADC、是一个绕弯比较多的复杂策略，目前成功案例有限。最成功的应该是IDH抑制剂，但尽管通过AA途径上市后面的验证三期临床效果欠佳。RCC虽然最近几年标准疗法改变的眼花缭乱，但机理还是基本局限在血管生成抑制剂、mTOR、和PD-1，新机理药物肯定是需要的。CALA这个失败不仅令自己大伤元气，未能拧动氨基酸代谢这颗螺丝对该研究方向也是一个遗憾。

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