HER2阳性胃癌首个ADC药物！阿斯利康/第一三共Enhertu获美国FDA批准：将重新定义胃癌治疗!

　　阿斯利康(AstraZeneca)与第一三共制药(Daiichi Sankyo)合作开发的HER2靶向抗体偶联药物(ADC)Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan，DS-8201)近日获美国食品和药物管理局(FDA)批准一个新的适应症，用于治疗HER2阳性转移性胃或胃食管交界(GEJ)腺癌患者。

　　值得一提的是，Enhertu是第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC药物，将为这类癌症带来有意义的治疗进步。该适应症通过优先审查程序获得批准。之前，FDA已授予Enhertu治疗HER2阳性胃癌的突破性药物资格(BTD)。在美国，每年有超过27000例新发胃癌病例，其中大约五分之一的患者是HER2阳性。在Enhertu获批之前，对于在最初接受一种抗HER2药物治疗后病情进展的转移性胃癌患者，没有其他经批准的HER2靶向药物。

　　Enhertu是第一个也是唯一一个显示在先前接受过化疗和抗HER2疗法治疗的HER2阳性转移性胃癌患者中与化疗相比显著延长总生存期(中位OS：12.5个月 vs 8.4个月)的HER2靶向疗法。根据临床试验中令人信服的强劲疗效，Enhertu将成为这类患者临床治疗的新护理标准。

　　Enhertu由第一三共制药与阿斯利康进行全球开发，第一三共保留日本权利。2020年9月，Enhertu在日本获得批准，用于治疗HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。之前，Enhertu已被MHLW授予治疗HER2阳性胃癌的SAKIGAKE(创新药物)资格。

　　Enhertu在美国和日本的胃癌适应症批准，均基于开放标签、随机2期DESTINY-Gastric01试验的结果。该试验入组了187例(包括日本149例)HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌(定义为：IHC3+或IHC2+/ISH+)患者，这些患者先前接受过2种或多种方案(包括5-FU、含铂化疗、曲妥珠单抗)但病情进展。研究中，患者以2:1的比例随机分配，接受Enhertu(6.4mg/kg)或研究调查员选择的化疗(紫杉醇或伊立替康单药治疗)，每三周一次。

　　结果显示，研究达到了主要终点和关键次要终点：与化疗组相比，Enhertu治疗组在客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)方面取得了统计学意义和临床意义的改善。具体数据为：在175例可评估患者(包括140例日本患者)中，通过独立中央审查(ICR)评估：Enhertu组的ORR为51.3%(95%CI:41.9-60.5%)、化疗组为14.3%(95%CI:6.4-26.2%)。在一项预先指定的中期分析中，Enhertu组与化疗组相比死亡风险降低41%(HR=0.59;95%CI:0.39-0.88;p=0.0097)。Enhertu组的中位OS为12.5个月、化疗组为8.4个月。

　　该试验中，Enhertu的安全性和耐受性与先前报道的Enhertu试验一致。接受Enhertu治疗的125例患者(包括99例日本患者)中，有122例(97.6%)出现药物相关不良反应。最常见的不良反应为中性粒细胞减少(78例，62.4%)、恶心(72例，57.6%)、食欲下降(66例，52.8%)、贫血(51例，40.8%)、血小板减少(48例，38.4%)、白细胞减少(47例，37.6%)、乏力43例(34.4%)、腹泻(31例，24.8%)、脱发(28例，22.4%)、淋巴细胞计数下降(27例，21.6%)、呕吐(26例，20.8%)及其他。

　　Enhertu(trastuzumab deruxtecan，DS-8201)是一种新一代抗体药物偶联物(ADC)，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab(曲妥珠单抗)与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

　　2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发Enhertu，用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌，以及HER2低表达的乳腺癌。根据协议，双方将在全球范围内共同开发和商业化Enhertu，第一三共保留日本市场的独家权利，同时将全权负责制造和供应。

　　2019年12月，Enhertu在美国获得全球首批：FDA加速批准Enhertu，用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。Enhertu于2019年12月在美国获得全球首批：获FDA加速批准，用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。

　　此前，FDA已授予Enhertu 3个突破性药物资格(BTD)：(1)用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、肿瘤中存在HER2突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者;(2)用于治疗先前已接受过至少2种方案(包括曲妥珠单抗，trastuzumab)的HER2阳性、不可切除性或转移性胃或胃食管交界腺癌患者;(3)用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者，该治疗适应症于2019年12月获得批准。

　　业界对Enhertu的商业前景非常看好，医药市场调研机构EvaluatePharma此前预测，Enhertu在2024年的销售额预计将能够达到20亿美元。(生物谷Bioon.com)

　　原文出处：AstraZeneca's antibody drug conjugate Enhertu wins expanded approval from the FDA

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