奥布替尼正式获批 一文掌握BTK抑制剂研发现状

　　2020年12月25日，诺诚健华公司研发的BTK抑制剂奥布替尼(orelabrutinib)正式获得中国国家药监局(NMPA)批准上市，用于(1)既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者;(2)既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。奥布替尼的获批上市，为淋巴瘤患者带来了新的选择和希望。

　　奥布替尼作为诺诚健华自行研发的新型BTK抑制剂，以其独特的结构优势，提高了激酶选择性，减少了脱靶效应，疗效更好，安全性也更高。2020 ASH大会上，诺诚健华公布了一项在80例难治或复发CLL/SLL中国患者中开展的II期(NCT03493217)临床研究最新结果，经过至少12个周期治疗后，患者ORR达91.3%，其中有10%达到CR。经评估的12个月DOR达77.1%，12个月无进展生存率达81.1%，总生存率达86.3%。与其他BTK抑制剂相比，在相同的治疗周期内，奥布替尼显示出明显更高的CR率。

　　另一项在复发/难治性MCL中国患者中进行的II期临床研究(NCT03494179)结果显示，在97例疗效可评估患者中，患者ORR达82.5% (80/97)，其中CR达24.7% (24/97)，PR达57.7%(56/97)。9.3%(9/97)患者病情稳定，疾病总控制率为91.8%。

　　BTK抑制剂药物研发现状

　　BTK--B细胞恶性肿瘤的重要靶点

　　BTK，即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Bruton's tyrosine kinase)，是B细胞受体(BCR)通路的关键调节分子，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡过程。BCR的信号传导不仅传递与特定抗原接触后的适应性免疫应答信号，还在B细胞的发育中起到基础作用。通过抗原诱导一系列蛋白质相互作用以及信号分子的募集，BTK会被激活并响应BCR信号，从而介导B细胞存活、增殖、分化和产生抗体等过程。一旦BTK缺失，BCR信号就不足以诱导B细胞的分化。BTK突变也会造成BCR信号通路异常。

　　由于BTK活性主要影响B细胞，它也成为了治疗B细胞恶性肿瘤的重要靶点。自从BTK抑制剂在1993年第一次被发现之后，针对BTK的药物研究一直没有停止过。

　　第一代BTK抑制剂--伊布替尼(Ibrutinib)

　　伊布替尼是2013年被FDA批准为突破性疗法的首个有效的选择性BTK抑制剂。它的批准具有划时代的意义。伊布替尼获批前，毒性化疗是CLL/SLL的主要选择，它带来了B细胞恶性肿瘤无化疗治疗的概念。目前已上市适应症包括复发性/难治性套细胞淋巴瘤、复发性/难治性慢性淋巴白血病、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia，WM)等。伊布替尼可以选择性的和靶蛋白BTK活性位点Cys481 结合形成共价键，从而抑制 BTK自身磷酸化，达到抑制 BTK 信号通路的效果，具有高效、不可逆的特点。

　　第二代BTK抑制剂--阿卡替尼Acalabrutinib(ACP-196)和泽布替尼Zanubrutinib(BGB-3111)

　　第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼分别于2017年和2019年获得批准，以克服伊布替尼的脱靶副作用和耐药性。

　　阿卡替尼的获批主要基于2项代号分别为ELEVATE-TN和ASCEND的Ⅲ期研究的积极结果。ELEVATE-TN研究针对的是之前未接受过治疗的CLL患者，而ASCEND研究针对的是复发或难治性CLL患者。ELEVATE-TN研究结果显示，在之前未接受过治疗的CLL患者中，与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗的标准疗法相比，阿卡替尼联合奥妥珠单抗或阿卡替尼单药治疗可使疾病进展或死亡风险分别降低90%和80%。ASCEND研究结果显示，在复发或难治性CLL患者中，阿卡替尼组存活时间超过12个月且无疾病进展的患者比例为88%，而利妥昔单抗联合idelalisib或苯达莫司汀组仅为68%。结果显示，阿卡替尼与现有疗法相比有了显著改进。

　　泽布替尼的上市申请获得受理主要是基于ASPEN临床研究数据，该研究旨在评价新一代BTK抑制剂泽布替尼对比一代BTK抑制剂伊布替尼用于WM的疗效和安全性。

　　2020年ASCO大会上以口头报告的形式公布了MYD88突变队列的研究数据，结果显示：在201例WM患者中，与伊布替尼组相比，泽布替尼组老年患者(年龄>75岁，33.3% vs 22.2%)及贫血患者(Hb≤110g/L，65.7% vs 53.5%)占比更高。中位随访19.4个月时，泽布替尼组和伊布替尼组经独立评审委员会(IRC)评估的CR+VGPR率分别为28.4%和19.2%(P=0.09)。虽经IRC评估的主要终点未达到统计学意义的优效性，但仍能看出泽布替尼相较于伊布替尼在治疗WM的疗效上具有一定的优势。

　　其他BTK抑制剂还有ONO-4059(GS4059)、PRN1008、GDC-0853、BMS-986142等，由于篇幅有限，在此不一一展开介绍。

　　20年来，淋巴瘤患者的规范化诊疗得到了显著提高，其治疗也走进了新的时代，随着药物的不断研发，越来越多的新药为淋巴瘤患者带来了新的选择和希望。相信未来一定会有更多BTK抑制剂在淋巴瘤领域进行研究探索，为淋巴瘤患者带来全新的治疗选择与更高的生活质量，推动中国淋巴瘤治疗领域水平进一步提高。

　　参考来源：

　　1. Presented by YQ Song at ASH 2020.

　　2. Presented by Wei Xu at ASH 2020.

　　3.https://www.firstwordpharma.com/node/1772102?tsid=4.

　　4.Calquence approved in the EU for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia.

　　5.ASPEN: Results of a phase III randomized trial of zanubrutinibversus ibrutinib for patients with Waldenstro?m macroglobulinemia (WM).2020ASCO Abs8007.

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