癌症免疫治疗新靶点——NIK

　　近日，发表在Nature Immunology杂志上的一项研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们揭示，一种名为NIK(NF-κB-inducing kinase)的蛋白对T细胞激活时发生的代谢活动变化至关重要，这使其成为调节抗肿瘤免疫反应的关键因素。

　　T细胞在对抗感染和癌症的免疫反应中起着中心作用。代谢重编程是T细胞激活的一个标志。正常情况下，T细胞处于一种相对安静的状态，代谢需求低，主要依赖氧化磷酸化产生能量，且细胞分裂少。然而，一旦识别到抗原，T细胞就开始扩增并激活糖酵解代谢途径，以满足其执行免疫功能所增加的能量需求。

　　不过，这种代谢变化受免疫检查点的密切调控，CTLA-4、PD-1等免疫检查点能够抑制T细胞代谢(免疫检查点抑制剂可以通过促进代谢来恢复T细胞的抗肿瘤活性)。与免疫检查点的抑制作用相对的是共刺激分子的激活作用。在T细胞被激活后，它们会产生共刺激分子，这种分子能够刺激T细胞代谢以及免疫反应。

　　由于了解到NIK蛋白在许多共刺激分子的下游起作用，MD安德森癌症中心的科学家们试图更好地了解它在调节T细胞功能中的作用。

　　这项新研究发现，在黑色素瘤模型中，NIK缺失会导致肿瘤负荷增加，肿瘤浸润T细胞减少，这表明NIK在抗肿瘤免疫和T细胞存活中起着关键作用。

　　进一步的实验表明，NIK通过控制细胞氧化还原系统，对激活T细胞的代谢重编程至关重要。NIK维持着NADPH氧化还原系统，这是一种重要的减少活性氧(ROS)积累的抗氧化机制。这种作用反过来又导致了己糖激酶2 (hexokinase 2， HK2)的稳定，HK2是糖酵解途径中的一种限速酶。

　　知识卡：T细胞代谢与ROS产生也有关联。虽然ROS的生理水平对T细胞的激活很重要，但过量的ROS的产生会导致细胞损伤和功能障碍。细胞内的ROS水平受ROS产生和抗氧化机制的调控，NADPH氧化还原系统提供了主要的抗氧化机制。NADPH由戊糖磷酸途径产生，该途径与糖酵解途径平行，依赖于限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)。通过维持抗氧化剂NADPH的浓度，G6PD可以防止ROS的异常积累和氧化应激。

　　领导该研究的免疫学教授Shao-Cong Sun解释说：“我们的研究结果表明，没有NIK，HK2蛋白就不稳定，并不断被降解，因此需要NIK来维持T细胞中的HK2水平。有趣的是，我们还发现，增加T细胞NIK的表达能够进一步提高HK2的水平，使糖酵解更加活跃。”

　　在临床前黑色素瘤模型中，研究人员评估了工程表达较高水平NIK的黑色素瘤特异性T细胞的疗效。结果显示，相比对照组，这种T细胞显示出更强的肿瘤杀伤活性，改善了动物模型的生存。

　　总结来说，该研究发现，NIK的缺失会损害有氧糖酵解的诱导，导致CD8+效应T细胞在肿瘤微环境中功能低下。NIK通过独立于NF-κB的机制调节T细胞代谢，该机制涉及糖酵解途径限速酶HK2的稳定。NIK可通过控制细胞ROS水平阻止HK2的自噬降解。更重要的是，研究显示，NIK的过表达可促进CD8+T细胞代谢和效应功能，从而大大增强抗肿瘤免疫，提高过继T细胞疗法的疗效。

　　研究者们认为，这些发现表明，提高T细胞中的NIK活性可能是增强免疫疗法(包括过继细胞疗法、免疫检查点阻断疗法)有效性的一种有前景的策略。

　　“NIK是一种新的T细胞代谢调节因子，它以一种非常独特的方式工作。生物学上，NIK通过调节细胞氧化还原途径稳定HK2糖酵解酶。从治疗的角度来看，在临床前模型中，我们证实了过表达NIK能够提升过继T细胞疗法的疗效。” Shao-CongSun教授补充道。

　　作为一种潜在的治疗应用，Sun教授团队目前正在评估过表达NIK的CAR-T细胞。未来，他们希望探索其它治疗方法，如NIK靶向疗法联合免疫检查点抑制剂。

　　参考资料：

　　1# Immunology study finds protein critical to T cell metabolism and anti-tumor immune response(来源：University of Texas M. D. Anderson Cancer Center)

　　2# Meidi Gu et al. NF-κB-inducing kinase maintains T cell metabolic fitness in antitumor immunity. Nature Immunology (2021).

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