2021肿瘤新药数据卡——吉瑞替尼

　　吉瑞替尼(Xospata，适加坦)是一种口服选择性FLT3激酶抑制剂，由Astellas与Kotobuki Pharmaceutical合作研发，是全球首个获批用于治疗携带FLT3突变的复发、难治性AML的FLT3抑制剂。吉瑞替尼属于FLT3和AXL双重抑制剂，对FLT3-ITD和FLT3-D835突变均有效，并同时抑制与FLT3抑制剂耐药相关的AXL激酶。

　　吉瑞替尼于2020年4月在中国提交了治疗FLT3突变的复发/难治性AML的上市申请，2020年7月获得NMPA优先审评资格，并在2020年11月被列入第三批临床急需境外新药名单，在加速通道下，2021年1月30日正式获得批准。

　　急性髓系白血病(AML)是成年人最常见的白血病类型之一，其特征为髓系细胞的异常增生和分化，在老年人中更为常见，伴随着严重的并发症和高死亡率。据流行病学家估计，到2029年，全球AML患者数量将以年增长率(AGR)2.51%的速度增至90264例。

　　AML是原始造血干细胞和祖细胞异常增殖引起的，在所有类型白血病中存活率最低，5年生存率只有约28%。大约30% AML患者存在FLT3突变，包括25%的内部串联重复(ITD)和7%-10%的酪氨酸激酶结构域(TKD)点突变，这些患者的无病生存期和总生存期都更差。

　　吉瑞替尼已显示出对这两种不同突变ITD和TKD的抑制活性，治疗携带FLT3突变的复发、难治AML具有显著临床优势，被FDA授予治疗AML的突破性疗法资格，于2018年在日本和美国先后上市，是全球首个获批用于治疗携带FLT3突变的复发、难治性AML的FLT3抑制剂，此后相继在欧盟、加拿大、韩国、巴西和澳大利亚等多个国家获得批准。

　　针对FLT3突变的AML药物，同类产品主要包括奎扎替尼和米哚妥林。奎扎替尼在2017年便开展了临床Ⅲ期研究，尚未提交上市申请;米哚妥林国内临床试验尚未公示。

　　Q3

　　适应症

　　吉瑞替尼在国内获批的适应症为：用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变的复发性(疾病复发)或难治性(治疗耐药)急性髓系白血病(AML)成人患者。

　　Q4

　　循证数据及核心临床

　　在二线治疗FLT3突变的复发/难治性AML的关键III期临床试验(ADMIRAL)中，吉瑞替尼组相比化疗组显著延长了中位OS(9.3 vs. 5.6个月)，降低死亡风险达36%(HR为0.64)。

　　此外，吉瑞替尼组和化疗组的中位无事件生存期分别为2.8个月和0.7个月(HR，0.79);伴有完全或部分血液学恢复的完全缓解的患者百分比分别为34.0%和15.3%;完全缓解的患者百分比分别为21.1%和10.5%。

　　安全性方面，吉瑞替尼组的3级或更高级别不良事件和严重不良事件发生率低于化疗组;吉瑞替尼最常见的3级或更高级别不良事件为发热性中性粒细胞减少(45.9%)、贫血(40.7%)和血小板减少(22.8%)。

　　吉瑞替尼的研发道路并非一帆风顺。在一线治疗新诊断、不符合强化诱导化疗的FLT3突变阳性AML患者的临床Ⅲ期试验(LACEWING)，中期分析显示吉瑞替尼联合阿扎胞苷对比阿扎胞苷单药未达到OS的主要终点。2020年12月21日，安斯泰来宣布已停止了该试验的注册。

　　目前，吉瑞替尼也在被研发用于治疗不同疾病阶段的AML，包括携带FLT3突变AML患者异基因干细胞移植(allo-SCT)后维持治疗，新确诊/适合强化化疗的AML患者等。

　　Xospata核心临床布局

　　数据来源：NextClinTrial数据库，仅保留以药品注册，或者以变更指南为目的的关键临床试验;排除低质量的研究者发起研究、或者药企开展的探索性质的早期临床

　　Q5

　　指南推荐

　　1. 指南对比(NCCN/ESMO/CSCO)

　　2. CSCO恶性血液病诊疗指南(2020版，AML部分)

　　复发难治AML治疗选择(根据复发时间和年龄分层)

　　复发难治性白血病使用目前治疗方案的预后仍较差。在选择化疗方案时，应综合考虑患者细胞遗传学，免疫表型，复发时间，患者个体因素(如年龄、体能状况、合并症、早期治疗方案)等因素以及患者的治疗意愿。建议对复发难治患者完善分子表达谱的检测(包括FLT3、IDHI/2突变)，以帮助患者选择合适的临床试验。