利用CRISPR/Cas9和iPSC技术构建出首个急性髓系白血病进展模型

　　在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员构建出首个细胞模型来描绘急性髓系白血病(AML)从早期到晚期的演变过程。通过使用基因编辑技术来改变让细胞变成恶性肿瘤细胞所需的基因，他们能够确定早期疾病阶段的潜在治疗靶标。相关研究结果于2021年2月10日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Sequential CRISPR gene editing in human ipsCs charts the clonal evolution of myeloid leukemia and identifies early disease targets”。

　　这些治疗靶标不仅可以适用于AML，还可以适用于骨髓增生异常综合征和克隆造血(clonal hematopoiesis)，这通常是白血病前期的状况。

　　论文共同通讯作者、西奈山伊坎医学院肿瘤科学副教授Eirini Papapetrou博士说，“我们基本上从零开始构建了一种白血病模型，该模型描述了作为这种疾病进展基础的分子变化的特征，这使我们能够确定它的产生过程中最早发生的事件，这些事件可以作为治疗靶标。通过构建首个跟踪人类白血病进化的细胞模型，我们相信我们向揭开这种疾病的细胞生物学特性迈出了重要一步。我们鉴定出这种疾病过程中早期出现的分子脆弱性，这有可能发现更好的AML的生物标志物和改进的新型疗法---这些目标在过去被证明是医学科学难以实现的。”

　　AML是一种血液和骨髓的癌症，骨髓是骨骼内的海绵状组织，血细胞就是在这里产生的。这种疾病主要影响白细胞，是成人最常见的白血病之一，美国每年有超过2万个新诊断病例。虽然近年来推出了几种针对这种疾病的新药，但都未能显著改变AML患者的治疗效果或生存率。

　　通过CRISPR介导的基因编辑引入特定的白血病致病基因突变，这些研究人员决心更好地了解白血病进化的连续阶段。CRISPR是一种强大的工具，它允许他们改变诱导性多能干细胞(ipsC)中的DNA序列，从而创建出以一种具有越来越多突变基因的模型，该模型显示出渐进的恶性特征，与人类骨髓疾病中发生的情形相对应。CRISPR基因编辑使用了酶Cas9，这种酶的作用就像一把分子剪刀，具有切割DNA链的能力。通过使用这些工具，他们能够重现一个正常细胞一步步转化为恶性肿瘤细胞的过程。

　　Papapetrou博士解释道，“CRISPR/Cas9和ipsC技术为我们提供了独特的机会，让我们能够表征AML各阶段之间转换的基础变化，并利用这些变化的模式来精确定位可进行早期干预的靶基因。”

　　具体来说，这些研究人员发现炎症和先天性免疫途径构成了这样的早期靶标，并证明这些途径的抑制剂，即正在血癌和免疫相关疾病中开展临床试验的药物，可能是AML和骨髓增生异常综合征的有希望的治疗方式。(生物谷 Bioon.com)