宫颈癌新药!组织因子(TF)靶向抗体偶联药物(ADC)tisotumab vedotin在美国申请上市!

　　西雅图遗传学公司(Seattle Genetics)与Genmab A/S近日联合宣布，已向美国食品和药物管理局(FDA)提交了一份生物制品许可申请(BLA)，寻求加速批准抗体偶联药物(ADC)tisotumab vedotin，用于治疗在化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌患者。一线化疗后病情进展的复发或转移性宫颈癌女性患者，可用的治疗方法有限，对新的治疗选择存在重大未满足需求。

　　tisotumab vedotin是一种靶向组织因子(tissue factor，TF)的抗体药物偶联物(ADC)，TF在宫颈癌细胞上表达，可促进肿瘤生长、血管生成和转移。先前接受过治疗的复发和/或转移性宫颈癌，对标准疗法通常表现出很有限的客观缓解率，通常低于15%，中位总生存期(OS)仅为6.0-9.4个月。

　　该BLA基于关键II期innovaTV 204研究的结果。相关数据已于2020年9月在欧洲医学肿瘤学会(ESMO)虚拟大会上公布。结果显示，tisotumab vedotin作为一种单药疗法具有显著疗效，可提供具有临床意义和持久的客观缓解：总缓解率(ORR)为24%、中位缓解持续时间(DOR)为8.3个月，且安全性可控。

　　根据innovaTV 204研究的结果，如果获批，tisotumab vedotin将为复发或转移性宫颈癌女性患者群体提供一个重要的治疗选择。

　　innovaTV 204是一项正在进行的单臂、全球性、多中心研究，在101例复发性或转移性宫颈癌患者中开展，这些患者先前接受过双重化疗(联用或不联用贝伐单抗)但病情进展，或接受过至少2种疗法治疗复发性和/或转移性疾病。研究评估了tisotumab vedotin(每3周给药一次)的疗效和安全性。主要终点是盲法独立中心审查(BICR)评估的客观缓解率(ORR)，关键次要终点包括缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性和耐受性。

　　结果显示，tisotumab vedotin治疗的ORR为24%(95%CI:15.9-33.3%)，其中完全缓解率(CR)为7%(7例)、部分缓解率(PR)为17%(17例)。中位随访10个月或，中位DOR为8.3个月(95%CI:4.2-未达到)。启动治疗至获得缓解的中位时间为1.4个月(范围：1.1-5.1)，一般在前2个治疗周期内观察到治疗反应。亚组分析表明，无论肿瘤组织学、先前接受过的疗法数量、对先前系统方案的反应、双重化疗联合贝伐单抗作为一线治疗，各亚组间的缓解率总体上是一致的。

　　中位PFS为4.2个月(95%CI:3.0-4.4)、6个月PFS率为30%(95%CI:20.8-40.1)。中位OS为12.1个月(95%CI:9.6-13.9)、6个月OS率为79%(95%CI:69.3-85.6)。研究中，最常见的治疗相关不良事件(≥20%)包括脱发、鼻出血、恶心、结膜炎、疲劳、干眼症。

　　Seagen首席医疗官Roger Dansey表示：“在关键2期研究中，tisotumab vedotin在这一难以治疗的宫颈癌患者群体中诱导了具有临床意义的持久缓解，并具有可控和可耐受的安全性。今天的提交，标志着tisotumab vedotin的一个重要里程碑，对于复发性或转移性宫颈癌女性患者来说是一个潜在的进步。我们期待着在审查过程中与FDA密切合作。”

　　宫颈癌起源于子宫颈的细胞，该病仍然是全球女性癌症死亡的主要原因之一，每年导致超过31.1万名女性死亡，其中绝大多数在发展中国家。在发达国家，常规医学体检和人乳头瘤病毒(HPV)疫苗接种已降低了宫颈癌的发病率。尽管取得了这些进展，仍有许多女性被诊断为宫颈癌，这种癌症经常复发或转移，可能会产生毁灭性的影响。

　　宫颈癌起源于子宫颈细胞，是全球女性癌症死亡的主要原因之一。据估计，在2018年，美国约有13000例女性被诊断为宫颈癌，约4000例患者死亡。在全球范围内，每年有311000多名女性因宫颈癌死亡，其中绝大多数患者在发展中国家。在发达国家，常规医学检查和人乳头瘤病毒(HPV)疫苗已降低了宫颈癌的发病率。尽管取得了这些进展，仍有很多女性被诊断为宫颈癌，这可能会产生毁灭性的影响，特别是在复发和/或转移性疾病中。

　　tisotumab vedotin是一种靶向组织因子(TF)的在研ADC药物，结合了Genmab公司的TF靶向单抗tisotumab以及西雅图遗传学公司的ADC技术，该药旨在靶向癌细胞上的TF抗原，并将细胞毒制剂MMAE(monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E)直接递送至癌细胞内。在癌症生物学中，TF是一种参与肿瘤信号传导和血管生成的蛋白质，在绝大多数宫颈癌患者和许多其他实体瘤(包括卵巢、肺、胰腺、结直肠和头颈部癌症)中过度表达。基于TF因子在许多实体瘤中的高表达和快速内化，TF成为了开发ADC药物的理想靶标。

　　目前，tisotumab vedotin正由西雅图遗传学公司和Genmab公司联合开发，作为一种单药疗法或联合其他疗法，治疗复发和/或转移性宫颈癌、卵巢癌及其他实体肿瘤。此外，双方也正在评估该药每周一次或每3周一次的给药方案。(生物谷Bioon.com)