新药频出 胆管癌靶向药Futibatinib控制率超80% 前景光明

　　肝内胆管癌(iCCA)属于胆管癌的一种，约占肝脏原发恶性肿瘤的10%-15%，属于恶性程度比较高的一种癌症。该病早期无明显临床症状，多数患者发现时已失去手术时机，而未行手术治疗者预后极差。因此，亟需有效治疗药物。近日，一款针对FGFR2融合/重排阳性肝内胆管癌患者的新药futibatinib的全球Ⅱ期临床试验中期结果公布，其肿瘤控制率超过80%，对具有FGFR2基因融合或重排的难治性肝内胆管细胞癌患者提供了有意义的临床益处。

　　FGFR与胆管癌

　　FGFR基因编码成纤维细胞生长因子受体，在肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成中发挥着重要作用。FGFR基因的融合/重排、易位和拷贝数扩增变异均可能导致多种癌症的发生。在胆管癌中，9%-14%的患者携带FGFR2基因融合，是名副其实的"明星"靶点。

　　Futibatinib是一种新型的高度选择性、强效不可逆共价结合的FGFR1-4小分子抑制剂，FGFR2融合在iCCA中发生率为10%-20%。有这些突变的患者的5年生存率为24%，目前针对晚期患者，一线化疗后，尚无标准治疗方案。

　　此次公布的FOENIX-CCA2研究旨在评估futibatinib对于具有FGFR2基因融合/重排的肝内胆管细胞癌患者中的疗效、安全性以及其对患者生活质量的影响。该研究纳入103例具有FGFR2融合/重排、不可切除/转移性肝内胆管细胞癌患者，这些患者在接受包括吉西他滨-顺铂在内的≥1线的系统治疗后出现疾病进展。

　　所有患者接受口服futibatinib 20 mg，每日一次，直至疾病进展/无法耐受。研究主要终点为ORR，根据独立影像学委员会(ICR)和RECIST v1.1标准评估。次要终点包括：疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)、安全性和患者报告的结果(PROs)。还进行了ORR亚组分析(每个基线人口特征、基因融合伙伴，以及是否存在其他分子改变，如TP53)。

　　研究结果：

　　1. 一般人群与亚组人群之间的反应一致。

　　该研究预设的中期分析报告了67例患者的数据，这些患者的随访时间至少为6个月，其中，54%的患者为白人，24%为亚裔，55%的患者接受了≥2线的治疗，82%的患者有FGFR2基因融合的肿瘤，而在15例患者中有基因融合伙伴BICC1。

　　2. 中期分析中报告的ORR为37.3%，DCR为82.1%，中位DoR为8.3个月。

　　在所有评估的亚组患者中均发生了客观缓解，并且在基线特征上一致，包括年龄、FGFR2融合伙伴(BICC1：33.3%)或存在另一种基因突变(TP53;16.7%)。值得注意的是，在年龄≥65岁的亚组患者中观察到的ORR为57.1%。

　　3. 使用futibatinib治疗的中位PFS为7.2个月。

　　4.最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)包括高磷血症(81%)、腹泻(37%)和口干(33%)。没有4/5级的TRAEs被报告。55%的患者采用了剂量中断、51%的患者采用剂量减少的不良反应管理策略，1例患者因病情恶化而停止了治疗。在273天(13个周期)的治疗中，优势保持稳定。

　　研究者认为，futibatinib在具有FGFR2融合/重排的难治性胆管细胞癌患者中可提供持久的客观缓解，包括各个治疗亚组。此外，不良事件可控，由专业人员评估的生活质量在整个治疗过程中保持不变。

　　目前针对FGFR靶点的研究比较激烈，除上述futibatinib外，多款新药轮番面世，肝内胆管癌靶向治疗未来可期。

　　Derazantinib：针对FGFR2融合，突变/扩增均有效， DCR高达83%

　　Derazantinib是一种实验性、口服给药的FGFR激酶家族小分子抑制剂，对FGFR1、2、3具有很强的活性。因此，该药被称为泛FGFR(panFGFR)激酶抑制剂。在一项单臂Ⅱ期研究(NCT01752920)中，共纳入44例肝内胆管癌患者，非随机分为三组，FGFR2融合组(N=29)、FGFR突变/扩增组(N=6)和无FGFR基因异常组(N=9)。研究结果显示，FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组ORR分别为21%和0%;FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组DCR分别为83%和67%，没有FGFR2异常的患者DCR为22%;FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组mPFS分别为5.7和6.7个月。

　　TAS-120：泛FGFR抑制剂，解决FGFR耐药

　　TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂，解决FGFR靶向耐药。获得FDA授予孤儿药称号。在I期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5~17个月。

　　BGJ398治疗胆管癌控制率高达83%

　　在II期临床试验中，纳入61例FGFR信号通路激活的胆管癌患者，主要是FGFR2基因融合突变的患者(48例)。如果单独计算FGFR2融合突变的患者，有效率为18.8%;控制率为83.3%。

　　胆道肿瘤作为恶性程度很高的一种肿瘤，侵袭性强、预后差，很多患者在确诊时已失去手术机会。晚期胆管癌系统治疗方案极其匮乏，一线标准化疗的客观缓解率(ORR)仅15-26%，常发生耐药，且无标准二线治疗方案。因此，对于胆管癌新药开发尤为重要。所幸胆管癌近几年的发展可谓是突飞猛进，新药频出，我们也期待这些药物能够带来更好的结果，早日造福患者。