首个PD-L1+MEK联合疗法用于三阴乳腺癌失败：多情却被无情扰?

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　　研究背景

　　转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)对标准化疗的耐药性与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路上调有关。考比替尼是一种MAPK/细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂，可能增加对紫杉烷类和程序性死亡配体1抑制剂的敏感性。COLET是一项在局部晚期或mTNBC患者中评估一线考比替尼联合化疗(联合或不联合阿替利珠单抗)的三队列II期研究。

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　　研究方法

　　COLET是一项随机、多中心的三队列II期研究(45个中心;12个国家)，在经组织学确诊的雌激素受体阴性、孕激素受体阴性和HER2阴性的mTNBC或无法进行根治性切除的局部晚期TNBC患者中评估考比替尼或安慰剂联合紫杉醇(队列I)、考比替尼联合阿替利珠单抗和紫杉醇(队列II)以及考比替尼联合阿替利珠单抗和nab-紫杉醇(队列III)。

　　▲研究设计(来源：Annal oncol)

　　安全性导入期后，队列I(n=106)中的患者以1:1的比例随机接受考比替尼(60 mg，每个28天周期的D3-D23)或安慰剂联合紫杉醇(80 mg/m2，D1、8和15)。其他患者随机(1:1)进入队列II(n=32)或队列III(n=31)，接受考比替尼联合阿替利珠单抗(840 mg，D1和D15)和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇(100 mg/m2，D1、D8和D15)。

　　主要终点为研究者评估的无进展生存期(PFS)(队列I)和确认的客观缓解率(ORR)(队列II/III)。此外还评估了安全性/耐受性等。

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　　研究结果

　　在扩展阶段，队列I中考比替尼/紫杉醇组的中位PFS为5.5个月，安慰剂/紫杉醇组为3.8个月(风险比0.73;95%CI: 0.43-1.24;P = 0.25)。

　　▲队列I的PFS曲线，考比替尼/紫杉醇组vs安慰剂/紫杉醇组(来源：Annal oncol)

　　在队列I中，考比替尼/紫杉醇的ORR为38.3%(95%CI 24.40-52.20)，安慰剂/紫杉醇的ORR为20.9%(95%CI 8.77-33.09);队列II和III的ORR分别为34.4%(95%CI 18.57-53.19)和29.0%(95%CI 14.22-48.04)。

　　安全性方面，所有队列最常见的不良事件(AE)包括腹泻、恶心和皮疹。在队列I中，任何治疗组≥2例患者发生的最常见≥3级AE包括腹泻、中性粒细胞减少症和口腔炎;队列II或队列III中≥2例患者发生的≥3级AE为腹泻、贫血、中性粒细胞减少和中性粒细胞计数下降。

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　　讨论

　　COLET是首项评价PD-L1抑制剂、MEK抑制剂和紫杉烷联合(考比替尼+阿替利珠单抗和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇)治疗局部晚期或mTNBC患者的研究。

　　此前，考比替尼已获批与维莫非尼联合用于BRAF V600突变且对BRAF抑制剂单药治疗耐药的晚期黑色素瘤患者，其中通过MEK再激活MAPK是最常见的机制。鉴于MAPK通路上调也可能导致mTNBC中紫杉烷耐药，因此研究者假设——考比替尼加紫杉醇可导致适度的临床改善。

　　然而，队列I中，考比替尼与紫杉醇的联合未导致中位PFS或ORR统计学显著增加，而是非显著性的数值增加趋势。这可能与患者人数有限、统计学设计、TNBC的异质性以及导致紫杉烷耐药的其他潜在机制等有关。

　　研究者还假设——考比替尼可能增加主要组织相容性复合体I和II类、PD-L1表达和分化簇8阳性T细胞蓄积，从而使肿瘤对阿替利珠单抗敏感。

　　然而，在队列II和III中，阿替利珠单抗、考比替尼和紫杉烷联合治疗仅表现出适度的临床缓解。这与IMpassion130形成对比，在nab-紫杉醇中加用阿替利珠单抗和安慰剂，ORR改善约10%(56.0% vs. 45.9%)，PFS统计学显著性延长(7.2 vs. 5.5个月)，OS在数值上增加(21.0 vs. 18.7个月)。

　　考虑到COLET队列II/III中无疾病间期≤12个月的患者比例为23.8%，这一与预后较差相关的基线特征可能是导致上述明显差异的潜在因素。

　　此外，尽管中位随访时间较短限制了对OS获益趋势的解释，但在COLET的队列III中观察到的中位PFS(7个月)与IMpassion130相似;而队列II中PFS较低(3.8个月)可能是由于样本量较小、nab-紫杉醇相比紫杉醇的治疗优效性以及早期复发患者比例增加所致。

　　▲队列II/III的PFS曲线(来源：Annal oncol)

　　最后，值得关注的是，对COLET中合并生物标志物数据的回顾性探索性分析表明——队列II和III中PD-L1阳性患者的ORR和PFS呈现改善趋势。这与IMpassion130相一致，但是，COLET中缺乏OS-PD-L1状态相关性分析，队列II/III中的患者数量较少且无安慰剂组，意味着所有比较均为描述性，应谨慎解释。

　　综上所述，在紫杉醇基础上联合考比替尼并未导致PFS或ORR的统计学显著改善，但观察到数值增加的非显著性趋势。考比替尼联合阿替利珠单抗和紫杉烷仅导致适度的临床缓解，且在PD-L1阳性人群中更明显。

　　COLET研究初步证实了联合MEK抑制剂、化疗和免疫治疗在三阴乳腺癌人群中的潜在活性。尽管没有计划开展进一步评估考比替尼一线治疗mTNBC的试验，但未来的研究将改善对其他MEK抑制剂在TNBC中治疗价值的理解。

　　Tips

　　基于全球首个免疫检查点抑制剂联用BRAF和MEK抑制剂治疗晚期黑色素瘤的阳性III期临床试验IMspire150，FDA于2020年7月批准阿替利珠单抗(atezolizumab)联合考比替尼(cobimetinib)和维莫非尼(vemurafenib)用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤患者。

　　此外，阿替利珠单抗联合考比替尼也被罗氏开发用于BRAF V600野生型黑色素瘤(IMspire170，不佳)，晚期结直肠癌后线治疗(IMblaze370，不佳)，胆道癌(NCT03201458，积极)，NSCLC二线治疗(MORPHEUS-PDAC，非优)和胰腺导管癌二线治疗(MORPHEUS-PDAC，非优)等。