晚期肝癌 指南推荐了这些靶向药和免疫疗法

　　近日，影星吴孟达因糜患肝癌去世，让人们对肝癌的关注达到了一个新的高度。我国是一个肝癌大国，根据世界卫生组织发布的2020年全球最新癌症数据，全球一半以上的新发和死亡肝癌患者在中国。

　　尽管在治疗上仍有很多不尽人意之处，但肝癌的治疗近年来其实取得了较大的突破。在肝癌治疗的历程中，我们经历了手术、放疗、化疗等初始阶段，到以索拉非尼为代表的靶向药物的出现为肝癌的治疗带来了曙光，再到免疫检查点抑制剂得出现，给患者提供了新的治疗选择，更是从根本上改变了治疗方式。（订正：下表多纳非尼国内暂未获批）

　　数据来源：Insight数据库

　　靶向药物

　　就靶向药物而言，目前一线治疗用药包括：索拉非尼（Sorafenib）、仑伐替尼（Lenvatinib）和多纳非尼（Donafenib）；二线用药包括：瑞戈非尼（Regorafenib）、阿帕替尼（Apatinib）、卡博替尼（Cabozantinib）和雷莫芦单抗（Ramucirumab）。

　　数据来源：Insight数据库

　　索拉非尼（Sorafenib）

　　国外两项大型、随机对照的国际多中心临床试验SHARP和Oriental为索拉非尼（Sorafenib）治疗晚期肝癌提供了确切的循证医学证据。

　　这两项研究结果均显示索拉非尼可延缓晚期肝癌进展，延长患者的生存期。自获批上市以来，索拉非尼一直在晚期肝癌治疗上处于统治地位。

　　仑伐替尼（Lenvatinib）

　　REFLECT研究比较了仑伐替尼（Lenvatinib）和索拉非尼在不可手术切除的晚期肝癌患者中一线治疗的结果。

　　结果显示：仑伐替尼的中位生存期改善不劣于索拉非尼（13.6个月VS12.3个月），而在中位无进展生存期（PFS，7.4个月VS3.7个月）、中位进展时间（TTP，8.9个月VS3.7个月）和客观缓解率（ORR，24%VS9%）方面均显著优于索拉非尼。基于此，仑伐替尼成为了第二个获批的肝癌靶向药物。

　　多纳非尼（Donafenib）

　　多纳非尼（Donafenib）是我国药企泽璟制药自主研发的1类创新药物，针对该药物进行的「多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的III期临床研究」（ZGDH3研究）显示，多纳非尼可显著延长晚期肝癌患者的中位总生存期（12.1个月VS10.3个月），死亡风险下降17%。

　　瑞戈非尼（Regorafenib）

　　2017年，瑞戈非尼（Regorafenib）先后被美国FDA和我国NMPA批准用于索拉非尼治疗失败后的晚期肝癌的二线治疗。

　　一项随机对照、双盲、多中心的Ⅲ期临床研究（RESORCE研究）显示：相比于安慰剂组，瑞戈非尼可有效延长索拉非尼治疗失败后的晚期肝癌患者的中位总生存期（10.6个月VS7.8个月），且安全性及耐受性良好。

　　阿帕替尼（Apatinib）

　　阿帕替尼是一种新型口服血管内皮生长因子受体-2多激酶抑制剂。一项阿帕替尼（Apatinib）二线或以上治疗晚期肝细胞癌(HCC)的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的全国多中心III期临床试验（AHELP研究）显示：与安慰剂相比，阿帕替尼能够显著延长患者的中位OS（8.7个月VS6.8个月）和中位无进展生存期(PFS，4.5个月VS1.9个月)。此外，阿帕替尼组的ORR达10.7%，显著高于对照组的1.5%。即阿帕替尼治疗不仅具有较高的客观有效率，且获得明显的生存获益。

　　卡博替尼（Cabozantinib）

　　CELESTIAL(NCT01908426)III期临床研究结果显示：对于入组的707名既往接受过治疗的晚期肝癌患者，卡博替尼（Cabozantinib）相比于安慰剂能够明显提高患者的PFS（5.2个月VS1.9个月）及OS（10.2个月VS8.0个月）。

　　2019年1月，FDA已经批准卡博替尼用于晚期肝癌的二线治疗。在国内，原研暂未获批上市，但是已有豪森和江苏奥赛康的3类仿制药递交上市申请，预计明年有望获批。

　　雷莫芦单抗（Ramucirumab）

　　一项全球、随机、双盲试验（REACH-2研究）显示：与安慰剂组相比，雷莫芦单抗（Ramucirumab）可显著改善肝癌患者的中位生存期（8.5个月VS7.3个月）

　　2019年5月，FDA已经批准雷莫芦单抗用于AFP水平高（＞400ng/ml）的晚期肝癌的二线治疗。在国内，礼来制药已在今年1月份递交上市申请，预计今年底到明年初有望获批。

　　免疫治疗药物

　　免疫疗法近几年在癌症治疗领域十分火热，尤其是PD-1/L1类免疫检查点抑制剂。目前，纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）已在FDA获批用于晚期肝癌的一线和二线治疗，但该适应症暂时未在国内获批。

　　目前，国内仅恒瑞的卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）获批用于晚期肝癌的二线治疗。

　　数据来源：Insight数据库

　　纳武利尤单抗（Nivolumab）

　　CheckMate459研究显示：相比于索拉非尼（Sorafenib），纳武利尤单抗（Nivolumab）虽然在OS上无统计学差异（16.4个月VS14.7个月），但在客观反应率和完全缓解率上都具有优势。

　　此外，基于CheckMate-040的积极数据，纳武利尤单抗在2017年9月已被FDA批准用于肝癌的二线治疗。在CheckMate-040试验中，总缓解率为14.3％（95％CI：9.2-20.8），其中1.9％达到完全缓解，12.3％部分缓解。

　　帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

　　KEYNOTE-240研究一线用药对比帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和安慰剂，结果显示帕博利珠单抗可给患者带来显著的生存获益益（ORR：18.3%VS4.4%）。此外，基于KEYNOTE-224的积极数据，帕博利珠单抗在2018年11月已被FDA批准用于晚期肝癌的二线治疗。

　　卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）

　　卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）是我国江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的PD-1抑制剂。基于NCT02989922研究的积极数据，国家药审中心（CDE）在2020年3月批准了卡瑞利珠单抗用于肝癌的二线治疗，这也使卡瑞利珠单抗成为了我国首个获批肝癌适应症的PD-1抑制剂。

　　联合疗法

　　近年来，联合疗法为肝癌的治疗找到了新的突破口。目前已经获批的包括：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案和纳武利尤单抗+伊匹木单抗，分别用于肝癌的一线和二线治疗。此外仑伐替尼+帕博利珠单抗方案（一线治疗）也被纳入指南推荐，尚处于临床研究中，但已经取得积极结果。

　　阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案

　　该方案简称T+A方案。IMbrave150研究显示，相比于索拉非尼（Sorafenib），T+A方案一线治疗晚期肝癌可显著延长患者生存期（5.7个月VS3.2个月），提高患者生活质量。该方案是全球首个获批的肝癌一线免疫联合疗法。

　　2020年10月在国内获批用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。

　　仑伐替尼+帕博利珠单抗方案

　　该方案被成为「可乐组合」，KEYNOTE-524lb研究显示：该方案用药患者ORR达46.3%，中位PFS达9.7个月，中位OS达20.4个月。

　　但该方案的获益还需要大规模、多中心的3期临床试验进一步证明。

　　纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案

　　2020年3月，美国FDA加速批准了纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案用于既往接受过索拉非尼（Sorafenib）肝癌患者的二线治疗。该批准是基于CheckMate-040研究，该研究显示33%的二线用药患者对免疫联合疗法有反应。

　　小结

　　靶向药物和免疫疗法的面市，给肝癌治疗带来了巨大的突破。但目前肝癌的治疗显然还不尽如人意，其五年生存率仅为12.1%。特别是对于我国这样的肝癌大国来说，更为有效的肝癌药物和肝癌疗法成为了迫切需求，希望未来会有更多更优秀的肝癌药物上市，造福广大肝癌患者。

　　参考：

　　1.各大临床研究数据；

　　2.《中国抗癌协会原发性肝癌患者指南》；

　　3.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020）。

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