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洛拉替尼Lorlatinib的ALK耐药机制

发表时间:2021-03-06 15:03:00

  现对之前四篇文章《ALK融合阳性NSCLC的耐药对策》(2016-11-30)、《洛拉替尼Lorlatinib耐药机制(ALK部分)》(2017-05-05)、《洛拉替尼的耐药机制》(2018-04-24)和《1-2代ALK抑制剂逆转Lorlatinib耐药?》(2019-02-16)做一个补充和修正。


  辉瑞的ALK/ROS1抑制剂洛拉替尼(Lorlatinib)基于克唑替尼(Crizotinib)改进而来,是一种含有腈基吡唑结构的酰胺类大环化合物,见图1。


  临床研究结果显示,洛拉替尼对第一代和第二代ALK抑制剂治疗ALK融合阳性NSCLC生成的ALK单点突变的有效率很高,见表1和图2。


  除了ALKL1256F(为体外实验结果)外,目前尚无发现其它ALK单突变导致洛拉替尼原发或继发耐药,见表2。


  美国麻省总医院的SatoshiYoda等(DOI:10.1158/2159-8290.CD-17-1256)使用二代测序检测了20名洛拉替尼(Lorlatinib,PF-6463922)耐药的ALK阳性肺癌患者组织样本,其中12名继发耐药中50%检出ALK复合突变,提示ALK复合突变是Lorlatinib的主要耐药机制。


  前文《第四代ALK抑制剂TPX-0131临床前数据》,指出TPX-0131可以克服包括G1202R/L1196M在内的多种ALK复合突变,但需要临床试验证实。


  除了ALK继发耐药突变之外,洛拉替尼的其它耐药机制有表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化和上皮细胞向间叶细胞转化(EMT)等,MET扩增,旁路信号通路激活,以及共存其它驱动基因,如EGFR或KRAS突变等。


  文章源自希望树老马,如有侵权请联系删除


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