免疫中国年！九大PD-1/PD-L1单抗误区，你中招几个？

　　随着2020医保目录的公布，我们看到四大国产PD-1单抗（卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗及替雷利珠单抗）整整齐齐被纳入医保，于此同时，四大进口PD-1/PD-L1单抗虽无缘此次医保，但为了惠及更多肿瘤患者，于此同时纷纷推出患者援助政策（PAP）。由此中国的免疫治疗正式“飞入寻常百姓家”，越来越多的患者会使用到免疫检查点抑制剂。但是在PD-1/PD-L1单抗的实际使用过程中，仍旧有一些疑惑，今天小编就给大家一一正名。

　　01、EGFR突变的肿瘤患者不能使用PD-1单抗？

　　EGFR突变一直是免疫治疗的禁地，这些肺癌患者用PD1/PDL1治疗除了疗效差，还容易出现超进展、毒性加重等负面情况，迫使EGFR患者无缘使用备受青睐的免疫新疗法。但凡事都无绝对。之前外网报道了一例EGFR患者用PD1治疗后竟然神奇逆转病情，肿瘤明显缩小。该患者为EGFR-L858R突变患者在阿法替尼耐药后，使用含铂化疗，后线使用了多种化疗方案仍然面临进展困境，无计可施时尝试PDL1单抗治疗，病灶明显缩小，耐药后再切换PD1单抗治疗，依然有奇效。

　　由此可见，EGFR突变患者并非绝对不能用免疫治疗，在靶向耐药后部分患者可能可以尝试。其中，PDL1表达阴性不能表示用免疫治疗就一定无效，而且从这个案例中可以认为靶向治疗效果差的EGFR突变患者对PD1治疗或许有奇效。这也间接意味着靶向与免疫“互不相容”的事实。

　　此外研究还发现：EGFR21突变用PD1，疗效明显优于19del！

　　一项国外回顾性研究纳入了46例EGFR21-L858R，80例19del及212例EGFR阴性患者，都使用PD1单抗治疗。结果发现：EGFR阴性患者用PD1治疗的ORR为22%，疗效最佳。EGFR-L858R的ORR为16%，优于19del的7%。从结果来看，EGFR阴性及L858R阳性患者的ORR差值并无统计学差异（P=0.42），也意味着两者用PD1的疗效无差别；而19del的ORR明显低于EGFR阴性组（P=0.002）。

　　02、驱动基因突变的患者使用PD-1效果都不好？

　　KRAS有效率最高，ALK垫底，不同突变类型疗效不一

　　总体ORR（客观有效率）为19%，范围从最低值的0%（ALK人群）至26%（KRAS人群）不等。一旦排除最佳疗效的KRAS突变人群，ORR只有12.7%。ALK、RET及HER2阳性患者ORR最低，分别为0%、6.3%及7.4%。再来就是EGFR突变，为12.2%。

　　03、国产PD1疗效不如进口PD1？

　　拿非鳞NSCLC患者来说，国内获批了两大PD-1单抗，分别是卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗，获批的临床研究分别为CameL研究和KEYNOTE-189研究。对比分析CameL研究和KEYNOTE-189研究，我们可以发现卡瑞利珠单抗组的mOS更长，达27.9个月，这一数据打破了免疫一线历史的最长中位生存期记录，而帕博利珠单抗组只有22.0个月。其他关键结果数据见下表，不过不是头对头研究，所以仅供参考。

　　此外吴一龙教授领衔恒瑞PD1肺癌二线数据亮相2019年WCLC大会，发现与既往研究的二线化疗相比，卡瑞利珠单抗在ORR、PFS和OS均有改善，二线疗效与K药的二线结果相似（KEYNOTE-010）。

　　04、PD-1单抗不能治疗脑转移？

　　肺癌脑转严重影响预后，不干预只能活3个月。既往LungCancer曾发表过新发的O药研究结果印证了近年火热的PD1治疗脑转的疗效，为脑转患者带来希望。O药治疗1588例多线耐药患者，就算是脑转，疗效也不降档！该研究纳入409例脑转移的患者，这些患者后线使用O药，结果显示，脑转移患者的ORR（客观有效率）为17%，DCR（疾病控制率）为39%，其中有4例出现完全缓解（CR）。脑转移患者的疗效与总体人群的疗效非常接近（总人群ORR为18%，DCR为44%）。

　　05、一种PD1耐药后换PDL1或另一种PD1药物，

　　是否会有效？

　　回顾性小样本研究：PD1耐药后直接切换PDL1，疗效有限，仍需更多证据支持。

　　一项日本研究回顾性分析了肺癌患者在使用PD1单抗O药（nivolumab，Opdivo）或K药（pembrolizumab，Keytruda）耐药后，换用PDL1单抗T药（atezolizumab，Tecentriq）进行治疗的结果。这18例患者在K/O耐药后使用T药治疗（有9例患者在PD1及PDL1治疗之间穿插了化疗），PFS为2.9±1.8个月，有效率（ORR）为0，疾病控制率（DCR）为38.9%。T药后线治疗效果不是特别满意，但控制率尚可。发现：肺癌用PD1耐药后切换PDL1，有效率为0，疾病控制率38.9%。

　　但是PD1耐药后，先穿插其他治疗，之后再重新启用PD1/PDL1，疗效不错，但是也需要更多数据支持。

　　日本一项研究回顾性分析了11例晚期NSCLC患者使用PD1再挑战的疗效。这些患者既往都用过O药后进展，再使用K/O药治疗。结果显示，ORR为27%，DCR为45%。中位PFS为2.7个月。

　　06、免疫治疗有效后能停药吗？

　　进展时能不能再次使用？

　　在谈及免疫治疗时，常听说，免疫治疗的一大特色是疗效持久，一旦起效，可长期维持。那使用PD-1有效的患者，使用多久可以停药呢？

　　CheckMate-153是评估PD-1/PD-L1抑制剂治疗持续时间的第一个随机临床研究。该研究共纳入1775例晚期NSCLC患者，在O药治疗1年以后，218例有效患者继续分为两组，A组为持续用药组（n=111例），B组为107例为中断用药组（n=107例），研究结果显示持续用药组的PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）率明显高于中断组（69%vs40%，88%vs81%）。所以免疫治疗起效后继续使用1年时间，是不足矣的。另外越来越多的证据显示由于副作用不耐受而提前停药，似乎不影响疗效。停药后再复发，PD-1/PD-L1单抗治疗仍然有效。小规模的回顾性数据显示，对于原先对PD-1/PD-L1抑制剂治疗有效的癌友，提前停药后，如果出现癌症复发，70%-80%的病友重新用回原来的PD-1/PD-L1抑制剂依然有效。

　　07、MSS型患者就无缘PD1？

　　MSI/MMR是免疫治疗的预测指标。以结直肠癌为主的消化道肿瘤一旦发现有MSI-H（高度微卫星不稳定型）或dMMR（错配修复缺陷），用PD1/PDL1治疗就会有明显的效果。然而，有MSI-H/dMMR的结直肠癌患者只占了15%，而大部分患者属于免疫不敏感的MSS/pMMR（微卫星稳定/无错配修复缺失），那这些患者就直接无缘免疫治疗了吗？并不是！我们国内就有专家成功用PD1治疗MSS/pMMR型患者，一起来看看实况。

　　2019年ASCO年会上公布LEPD1单抗O药（nivolumab，Opdivo）联合瑞戈非尼REGONIVO研究结果。REGONIVO研究得出结论，对于多线耐药的难治性结直肠和胃癌患者，尽管大部分是MSS型（免疫不获益型），用O药联合瑞戈非尼的挽救行治疗总体有效率仍然可以达到40%之高，控制率88%，这种无化疗方案的疗效确实令人满意，且双药都已经在国内上市，药物可及，临床使用前景非常不错。此外，免疫+放疗治疗MSS/pMMR患者，互补单方案疗效不足！

　　MSS型患者就无缘PD1？！NO，国内专家这样用，免疫疗效亦可观！

　　08、使用免疫治疗，副反应大意味着疗效好？

　　副反应小意味着没效？

　　一项研究纳入了7个大型前瞻性临床试验，共分析1747例使用PD1/PDL1治疗的尿路上皮癌患者，结果发表在JCO杂志上，研究发现，PD1治疗有效的患者中，64%都出现不良反应，28%为免疫性炎症，11%需要局部使用激素处理；在PD1无效患者中，只有34%有不良反应，12%为免疫性炎症，2%需要激素处理。PD1/PDL1疗效与不良反应发生呈正相关。

　　09、使用激素和抗生素会降低PD-1的疗效？

　　很多患者使用的化疗药物需要激素（糖皮质激素）预处理，晚期患者存在脑转移、呼吸囧破等需要激素处理。也往往并发某一脏器的感染，需要抗生素治疗。那问题来了，使用PD1/PDL1时，激素和抗生素这样一些具有抑制免疫功能炎症反应的药物，对免疫疗效会有影响吗？可以使用吗？

　　2018JCO首发文，证明使用激素患者，患者接受免疫治疗的生存期缩短！有影响！但是2019JCO再发文，为激素正名，患者机体状态影响了OS，与激素使用与否无关！在PD-1抗体使用前，如果没有激素使用指征，还是尽量不用。而如果出现脑水肿、呼吸困难等或化疗等，可以按照常规方案使用糖皮质激素。研究还发现，局部使用、口服或静脉使用激素控制免疫性毒性的患者，并不会影响总生存时间。因此出现免疫性毒性的患者还是要积极激素处理。合理用激素控制副反应，并不影响疗效。

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