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免疫中国年!九大PD-1/PD-L1单抗误区,你中招几个?

发表时间:2021-03-14 21:44:00

  随着2020医保目录的公布,我们看到四大国产PD-1单抗(卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗及替雷利珠单抗)整整齐齐被纳入医保,于此同时,四大进口PD-1/PD-L1单抗虽无缘此次医保,但为了惠及更多肿瘤患者,于此同时纷纷推出患者援助政策(PAP)。由此中国的免疫治疗正式“飞入寻常百姓家”,越来越多的患者会使用到免疫检查点抑制剂。但是在PD-1/PD-L1单抗的实际使用过程中,仍旧有一些疑惑,今天小编就给大家一一正名。


  01、EGFR突变的肿瘤患者不能使用PD-1单抗?


  EGFR突变一直是免疫治疗的禁地,这些肺癌患者用PD1/PDL1治疗除了疗效差,还容易出现超进展、毒性加重等负面情况,迫使EGFR患者无缘使用备受青睐的免疫新疗法。但凡事都无绝对。之前外网报道了一例EGFR患者用PD1治疗后竟然神奇逆转病情,肿瘤明显缩小。该患者为EGFR-L858R突变患者在阿法替尼耐药后,使用含铂化疗,后线使用了多种化疗方案仍然面临进展困境,无计可施时尝试PDL1单抗治疗,病灶明显缩小,耐药后再切换PD1单抗治疗,依然有奇效。


  由此可见,EGFR突变患者并非绝对不能用免疫治疗,在靶向耐药后部分患者可能可以尝试。其中,PDL1表达阴性不能表示用免疫治疗就一定无效,而且从这个案例中可以认为靶向治疗效果差的EGFR突变患者对PD1治疗或许有奇效。这也间接意味着靶向与免疫“互不相容”的事实。


  此外研究还发现:EGFR21突变用PD1,疗效明显优于19del!


  一项国外回顾性研究纳入了46例EGFR21-L858R,80例19del及212例EGFR阴性患者,都使用PD1单抗治疗。结果发现:EGFR阴性患者用PD1治疗的ORR为22%,疗效最佳。EGFR-L858R的ORR为16%,优于19del的7%。从结果来看,EGFR阴性及L858R阳性患者的ORR差值并无统计学差异(P=0.42),也意味着两者用PD1的疗效无差别;而19del的ORR明显低于EGFR阴性组(P=0.002)。


  02、驱动基因突变的患者使用PD-1效果都不好?


  KRAS有效率最高,ALK垫底,不同突变类型疗效不一


  总体ORR(客观有效率)为19%,范围从最低值的0%(ALK人群)至26%(KRAS人群)不等。一旦排除最佳疗效的KRAS突变人群,ORR只有12.7%。ALK、RET及HER2阳性患者ORR最低,分别为0%、6.3%及7.4%。再来就是EGFR突变,为12.2%。


  03、国产PD1疗效不如进口PD1?


  拿非鳞NSCLC患者来说,国内获批了两大PD-1单抗,分别是卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗,获批的临床研究分别为CameL研究和KEYNOTE-189研究。对比分析CameL研究和KEYNOTE-189研究,我们可以发现卡瑞利珠单抗组的mOS更长,达27.9个月,这一数据打破了免疫一线历史的最长中位生存期记录,而帕博利珠单抗组只有22.0个月。其他关键结果数据见下表,不过不是头对头研究,所以仅供参考。


  此外吴一龙教授领衔恒瑞PD1肺癌二线数据亮相2019年WCLC大会,发现与既往研究的二线化疗相比,卡瑞利珠单抗在ORR、PFS和OS均有改善,二线疗效与K药的二线结果相似(KEYNOTE-010)。


  04、PD-1单抗不能治疗脑转移?


  肺癌脑转严重影响预后,不干预只能活3个月。既往LungCancer曾发表过新发的O药研究结果印证了近年火热的PD1治疗脑转的疗效,为脑转患者带来希望。O药治疗1588例多线耐药患者,就算是脑转,疗效也不降档!该研究纳入409例脑转移的患者,这些患者后线使用O药,结果显示,脑转移患者的ORR(客观有效率)为17%,DCR(疾病控制率)为39%,其中有4例出现完全缓解(CR)。脑转移患者的疗效与总体人群的疗效非常接近(总人群ORR为18%,DCR为44%)。


  05、一种PD1耐药后换PDL1或另一种PD1药物,


  是否会有效?


  回顾性小样本研究:PD1耐药后直接切换PDL1,疗效有限,仍需更多证据支持。


  一项日本研究回顾性分析了肺癌患者在使用PD1单抗O药(nivolumab,Opdivo)或K药(pembrolizumab,Keytruda)耐药后,换用PDL1单抗T药(atezolizumab,Tecentriq)进行治疗的结果。这18例患者在K/O耐药后使用T药治疗(有9例患者在PD1及PDL1治疗之间穿插了化疗),PFS为2.9±1.8个月,有效率(ORR)为0,疾病控制率(DCR)为38.9%。T药后线治疗效果不是特别满意,但控制率尚可。发现:肺癌用PD1耐药后切换PDL1,有效率为0,疾病控制率38.9%。


  但是PD1耐药后,先穿插其他治疗,之后再重新启用PD1/PDL1,疗效不错,但是也需要更多数据支持。


  日本一项研究回顾性分析了11例晚期NSCLC患者使用PD1再挑战的疗效。这些患者既往都用过O药后进展,再使用K/O药治疗。结果显示,ORR为27%,DCR为45%。中位PFS为2.7个月。


  06、免疫治疗有效后能停药吗?


  进展时能不能再次使用?


  在谈及免疫治疗时,常听说,免疫治疗的一大特色是疗效持久,一旦起效,可长期维持。那使用PD-1有效的患者,使用多久可以停药呢?


  CheckMate-153是评估PD-1/PD-L1抑制剂治疗持续时间的第一个随机临床研究。该研究共纳入1775例晚期NSCLC患者,在O药治疗1年以后,218例有效患者继续分为两组,A组为持续用药组(n=111例),B组为107例为中断用药组(n=107例),研究结果显示持续用药组的PFS(无进展生存期)、OS(总生存期)率明显高于中断组(69%vs40%,88%vs81%)。所以免疫治疗起效后继续使用1年时间,是不足矣的。另外越来越多的证据显示由于副作用不耐受而提前停药,似乎不影响疗效。停药后再复发,PD-1/PD-L1单抗治疗仍然有效。小规模的回顾性数据显示,对于原先对PD-1/PD-L1抑制剂治疗有效的癌友,提前停药后,如果出现癌症复发,70%-80%的病友重新用回原来的PD-1/PD-L1抑制剂依然有效。


  07、MSS型患者就无缘PD1?


  MSI/MMR是免疫治疗的预测指标。以结直肠癌为主的消化道肿瘤一旦发现有MSI-H(高度微卫星不稳定型)或dMMR(错配修复缺陷),用PD1/PDL1治疗就会有明显的效果。然而,有MSI-H/dMMR的结直肠癌患者只占了15%,而大部分患者属于免疫不敏感的MSS/pMMR(微卫星稳定/无错配修复缺失),那这些患者就直接无缘免疫治疗了吗?并不是!我们国内就有专家成功用PD1治疗MSS/pMMR型患者,一起来看看实况。


  2019年ASCO年会上公布LEPD1单抗O药(nivolumab,Opdivo)联合瑞戈非尼REGONIVO研究结果。REGONIVO研究得出结论,对于多线耐药的难治性结直肠和胃癌患者,尽管大部分是MSS型(免疫不获益型),用O药联合瑞戈非尼的挽救行治疗总体有效率仍然可以达到40%之高,控制率88%,这种无化疗方案的疗效确实令人满意,且双药都已经在国内上市,药物可及,临床使用前景非常不错。此外,免疫+放疗治疗MSS/pMMR患者,互补单方案疗效不足!


  MSS型患者就无缘PD1?!NO,国内专家这样用,免疫疗效亦可观!


  08、使用免疫治疗,副反应大意味着疗效好?


  副反应小意味着没效?


  一项研究纳入了7个大型前瞻性临床试验,共分析1747例使用PD1/PDL1治疗的尿路上皮癌患者,结果发表在JCO杂志上,研究发现,PD1治疗有效的患者中,64%都出现不良反应,28%为免疫性炎症,11%需要局部使用激素处理;在PD1无效患者中,只有34%有不良反应,12%为免疫性炎症,2%需要激素处理。PD1/PDL1疗效与不良反应发生呈正相关。


  09、使用激素和抗生素会降低PD-1的疗效?


  很多患者使用的化疗药物需要激素(糖皮质激素)预处理,晚期患者存在脑转移、呼吸囧破等需要激素处理。也往往并发某一脏器的感染,需要抗生素治疗。那问题来了,使用PD1/PDL1时,激素和抗生素这样一些具有抑制免疫功能炎症反应的药物,对免疫疗效会有影响吗?可以使用吗?


  2018JCO首发文,证明使用激素患者,患者接受免疫治疗的生存期缩短!有影响!但是2019JCO再发文,为激素正名,患者机体状态影响了OS,与激素使用与否无关!在PD-1抗体使用前,如果没有激素使用指征,还是尽量不用。而如果出现脑水肿、呼吸困难等或化疗等,可以按照常规方案使用糖皮质激素。研究还发现,局部使用、口服或静脉使用激素控制免疫性毒性的患者,并不会影响总生存时间。因此出现免疫性毒性的患者还是要积极激素处理。合理用激素控制副反应,并不影响疗效。


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