重磅！九大热点双抗新药，花样组合，玩转肿瘤治疗

　　我们知道EGFR突变的非小细胞肺癌患者，在使用EGFR靶向药物后，殊途同归的会耐药，而MET的扩增就是其中一大耐药机制。所以如果在最初使用靶向药物时，将EGFR和MET这2个靶点同时拿下，是不是效果更好，同时延缓耐药？

　　对于免疫而言，免疫联合已成很多肿瘤治疗的大趋势，那么考虑到两药联合的毒副作用，PD-(L)1双抗是不是可以尝试？

　　1、MCLA-129

　　贝达药业EGFR/c-Met双抗

　　昨天，CDE官网公布：贝达药业1类生物药MCLA-129获批临床。MCLA-129是一款靶向EGFR/c-Met双抗。MCLA-129具有两种互补作用机制：

　　1）同时阻断EGFR和c-Met通路，阻断肿瘤生长，

　　2）增强免疫细胞效应，消除肿瘤。

　　临床前研究显示，MCLA-129较之EGFR单靶点药物毒性降低，具有更高的安全性。

　　2、Amivantamab

　　杨森的EGFR/c-Met双抗

　　全球共有8款EGFR/c-Met双抗，其中较火的是，杨森研发生产的一款靶向EGFR/c-Met的双抗——Amivantamab，已被FDA授予突破性疗法，用于治疗铂类化疗后进展、携带EGFR外显子20插入突变（20ins）的转移性非小细胞肺癌患者。所以杨森在2020年12月向FDA提交了Amivantamab的BLA（生物制品许可申请）。2020WCLC大会上再次更新了Amivantamab治疗EGFR20ins疗效：BICR评估的客观缓解率ORR为40%，临床获益率为74%。

　　此外，amivantamab在国内启动了EGFR/c-Met双抗Amivantamab（研发代号：JNJ-61186372）的III期临床，联合第三代EGFR抑制剂Lazertinib一线治疗晚期不可切除的NSCLC。

　　3、EMB-01

　　岸迈生物的EGFR/c-Met双抗

　　除了国外药企，国内企业中针对EGFR/c-Met双抗，进展最快的是岸迈生物的EMB-01。EMB-01同时靶向肿瘤细胞的EGFR和cMET，目前正在中国和美国同时进行I/II期临床研究。其次岸迈生物第二款火热的双抗药物是EMB-02，同时靶向免疫检查点蛋白PD-1和LAG-3，该药物在对PD-1抗体单药治疗耐药的临床前模型中显示出了显著的抗肿瘤活性，并于去年获得美国FDA批准进入临床。

　　4、BCA101

　　首创的EGFR/TGFβ-trap双功能抗体

　　针对EGFR耐药后除了上述的EGFR/c-Met双抗研究之外，还有针对EGFR/TGFβ-trap双抗研究。BCA101，针对EGFR/TGFβ-trap的双抗，已于2020年7月在美国和加拿大癌症中心进行了1/2期研究。BCA101正在作为单一药物或联合药物进行评估与检查点抑制剂帕博利珠单抗联用，用于对标准治疗耐药的晚期EGFR驱动的实体瘤患者。根据目前的进展，该公司预计将在2021年下半年过渡到剂量扩展研究。

　　近些年随着免疫治疗的发展，PD-1/PD-L1以及CTLA-4靶点为主的免疫双抗也已经如火如荼。但截止目前为止，全球范围内基于PD-(L)1的双抗尚无产品获批上市。

　　5、AK104

　　康方生物的PD-1/CTLA-4双抗

　　AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药。

　　基于AK104用于经标准治疗后复发性/转移性宫颈鳞癌的结果，总缓解率ORR为47.6%。2021年2月23日，康方生物宣布Cadonilimab（PD-1/CTLA-4双特异性抗体，研发代号：AK104）获得FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗宫颈癌（除极早期IA1期之外）。

　　此外AK104在治疗实体瘤方面，2019年SITC会议公布AK104治疗部分实体瘤，ORR为24％（持续缓解时间范围为2+到11.1+月），DCR为44%，AK104和PD-1联合CTLA-4的疗法相比，毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。

　　6、AK112

　　康方生物PD-1/VEGF双抗

　　AK112是该公司继双抗PD-1/CTLA-4(AK104)之后第二款全球首创并进入临床开发阶段的双特异性抗体药物,去年8月份，AK112获CDE官网获批，可在中国进一步开展针对晚期实体瘤的1b期临床试验。

　　2020年中国肿瘤免疫治疗会议上公布了AK112治疗11例PD-1单抗不敏感或接受过PD-1单抗的实体瘤患者，客观缓解率（ORR）达到36%，疾病控制率DCR为64%。

　　7、KN046

　　康宁杰瑞的PD-1/CTLA-4双抗

　　KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。

　　2020年9月3日，获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤。

　　2020年8月，KN046在中国获得一项临床试验默示许可，拟开发适应症为：联合甲苯磺酸多纳非尼片用于晚期消化道实体瘤的治疗。同时，其联合含铂化疗针对IV期鳞状非小细胞肺癌的临床研究已正式进入3期试验阶段，该研究将用于KN046在中国的新药上市申报。

　　2020年12月23日，康宁杰瑞宣布，公司自主研发的抗HER2双特异性抗体KN026与PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体KN046联合疗法获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性或HER2低表达胃癌及胃食管连接部癌（GC/GEJ）。

　　8、IBI318

　　信达生物&礼来的PD-1/PD-L1双抗

　　IBI318是由信达生物和礼来制药集团共同研发的PD-1/PD-L1双抗，在去年的ASCO年会上，信达生物制药公布了IBI318在治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验中的表现。结果显示，IBI318有很好的耐受性，0.3mg到300mg的治疗组在没有发现剂量限制性毒性（DLT）。其中11个患者出现发热和输液相关的反应(20.0%,G1/2)，在300mg治疗组有一个患者出现免疫相关性不良事件（G2关节炎）。在9个接受≥10mg用药量患者中，有3个患者具有部分响应。

　　摸索中的药物研究总是起起伏伏，就在我们为迎来双抗时代而欢呼时M7824在NSCLC和胆管癌的二次阴性结果，让我们再次理性看待双抗。

　　9、M7824

　　一线PK进口PD-1单抗折戟

　　bintrafuspalfa（M7824）由Merck自主开发，是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗，基于初期研究结果，对M7824的期待很高，但是2021年1月20日，美通社（PRNewswire）发布：M7824一线治疗PD-L1高表达IV期非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期研究提前终止，分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体K药，该研究不太可能达到PFS共同主要终点。

　　10、M7824

　　胆管癌再次败走麦城

　　M7824单药治疗一线化疗失败或不耐受的晚期或转移性BTC患者的II期试验，结果显示，在超过9个月的随访后，独立审查委员会(IRC)根据RECISTv1.1标准判定客观缓解率为10.1%(95%CI,5.9%-15.8%)。尽管有明显的获益，但该试验没有达到预先设定的阈值。虽然如此，但考虑到PD-L1单药免疫治疗BTC的ORR为5.8%左右，M7824作为二线治疗的单药临床活性仍然让人鼓舞。

　　鉴于篇幅原因，还有一些在研的双抗未提及，整体来看，双抗在肿瘤领域沉沉浮浮中，有一些和肿瘤本身相关的原因，也有一些和药物本身的靶点原因。但是双抗之路已成大势所趋，我们也期待后续有很多的双抗药物可以取得阳性的结果。

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