非小细胞肺癌2021.V4版指南来了 免疫治疗再添猛将！

　　美国国家综合癌症网络（NCCN）根据新的临床证据，更新发布的临床诊治指南已成为全球临床医师遵循和认可的临床诊治参考。2021年非小细胞肺癌（NSCLC）NCCN指南第四版已经正式发布。

　　本次指南的更新主要为驱动基因阴性、PD-L1高表达（≥50%）的晚期NSCLC的治疗，Cemiplimab成为继帕博利珠单抗、阿替丽珠单抗后第三个优先推荐（一类证据）的PD1/L1。

　　临床证据

　　在美国、欧盟和其他国家，Libtayo已被批准用于不适合根治性手术或根治性放疗的转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌（CSCC）成人患者的治疗。2021年2月22日，美国食品和药物管理局(FDA)批准PD-1抑制剂cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达≥50％、无EGFR、ALK或ROS1突变、不适合手术切除或放化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。成为了继K药、T药后又一款即将获批单药用于PD-L1高表达人群的免疫药物。

　　获批是基于cemiplimab单药治疗PD-L1高表达（≥50%）NSCLC的3期EMPOWER-Lung1研究（NCT033088540）。

　　开放标签、随机、多中心III期EMPOWER-Lung1研究。研究纳入710例不适合手术切除或现有放化疗方案、在接受现有放化疗方案后进展的局部晚期IIIB/C期NSCLC患者，或既往未经治疗的转移性IV期NSCLC患者；所有患者均有PD-L1高表达（≥50%）；控制良好的乙肝/丙肝/HIV、预治疗且稳定的脑转移、鳞状及非鳞状NSCLC患者均可参与试验。所有患者以1:1的比例被随机分为两组，分别接受西米普利单抗350mg（静脉给药，q3w），持续108周；或研究者选择的含铂双药化疗方案，持续4-6个周期（伴或不伴培美曲塞维持化疗）。若任何一组患者病情严重恶化，允许跨组接受治疗。主要终点为OS和PFS，次要终点包括客观反应率（ORR），DOR，健康相关生活质量（HRQoL）和安全性。

　　意向性治疗（ITT）人群（n=710）由563名PD-L1>50％的患者和56名明确PD-L1表达低于50％的患者组成。接受西米普利单抗和化疗的随访的中位时间分别为13.1个月。

　　在ITT人群中,与化疗相比，西米普利单抗在OS方面有所改善，分别为22.1个月（95％CI，17.7，NE）和14.3个月（95％CI，11.7-19.2）（HR，0.68；95％CI，0.53-0.87;P=.0022）。Cemiplimab也比化疗改善了PFS，中位PFS分别为6.2个月（95％CI，4.5-8.3）和5.6个月（95％CI，4.5-6.1）（HR，0.59;95％CI，0.49-0.72;P<.0001）。

　　在PD-L1≥50%的ITT人群中，西米普利单抗组和化疗组的中位随访时间分别为10.8和10.2个月，塞米普利单抗的中位OS尚未达到中位值（95％CI，17.9-NE），而化疗则为14.2个月（95％CI，11.2-17.5）（HR0.57；95％CI为0.42-0.77；P=.0002）。此外，两组的24个月OS估计率分别为50％和27％。

　　免疫单药哪家强？

　　无需联合化疗或抗血管药物，也能创造高疗效吗？对于PDL1高表达患者，免疫单药会变得所向披靡，完胜化疗，真正实现去化疗！除了西米普利单抗，K药和T药也展现出很好的疗效。

　　K药

　　Keytruda(Pembrolizumab)

　　KEYNOTE-024研究是首个将PD-1单抗用于NSCLC一线治疗的III期研究，研究结果奠定了免疫治疗单药用于高表达PD-L1NSCLC患者的标准治疗地位，2020ESMO上公布的5年随访结果振奋人心。

　　KEYNOTE-024研究旨在评估帕博利珠单抗对比研究者选择的含铂化疗治疗PD-L1TPS≥50%、无表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）驱动基因突变的晚期NSCLC初治患者的有效性与安全性。研究纳入了16个国家的305例患者，1:1随机分为帕博利珠单抗单药治疗组（200mgQ3W）及化疗组。化疗组患者疾病进展后可交叉至帕博利珠单抗治疗组。研究的主要终点为无进展生存（PFS），次要终点为OS、客观缓解率（ORR）及安全性。

　　截至2020年6月1日，经过5年长期随访，帕博利珠单抗较化疗仍然体现出更好的OS和更持久的获益。尽管化疗组中近66%的患者接受后续PD-1/PD-L1抑制剂治疗（化疗组55%的患者交叉至帕博利珠单抗治疗），帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍（31.9%对16.3%），中位OS分别为26.3（28.3-40.4）个月和13.4（9.4-18.3）个月，免疫单药组的患者总生存时间是化疗组的2倍！HR0.62（95%CI，0.48-0.81）。

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　　3年PFS率更是化疗组的5倍（22.8%对4.1%），中位PFS分别为7.7（6.1-10.2）个月对5.5（4.2-6.2）个月，HR0.50（95%CI，0.39-0.65）。

　　帕博利珠单抗单药组中，39例患者完成了2年35周期的治疗，其ORR高达82%[32/81，4例完全缓解（CR），28例部分缓解（PR）]，3年OS率高达81%。同时治疗相关不良反应帕博利珠单抗组明显低于化疗组（76.6%对90%），经过长期随访并未发现新的不良反应。

　　T药

　　Tecentriq(Atezolizumab)

　　2020年5月18日，美国FDA主要基于IMpower110研究批准阿替利珠单抗单药一线治疗EGFR/ALK阴性、PD-L1高表达（TC≥50%或IC≥10%）的转移性NSCLC患者。

　　IMpower110研究是一项阿替利珠单抗单药（1200mgq3w）对比铂类为基础的化疗（非鳞癌培美曲塞+卡铂/顺铂，鳞癌吉西他滨+卡铂/顺铂）一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC的3期研究。纳入了572名TC或IC的PD-L1≥1%（使用SP142）鳞癌及非鳞癌患者，研究的主要终点为PD-L1选择的、驱动基因阴性患者的OS；次要研究终点为研究者评估的PFS、ORR及安全性等。前48周每6周进行一次疗效评估，随后每9周进行一次疗效评估。

　　该研究采用复合终点设计，分别为PD-L1≥50%（高表达），≥5%（中高表达）及≥1%的患者的OS，并基于此顺序进行α传递进行整体I类错误校正。若三部分均得到阳性结果，则进一步传递进行PFS的分析。在PD-L1≥50%且驱动基因阴性的患者出现96个死亡事件时，进行首次中期分析。

　　2020WCLC大会更新了数据，PDL1高表达患者两组12个月PFS率分别为37%和17.7%。

　　PDL1高表达患者两组12个月OS率为64.9%和50.6%。

　　总结

　　在免疫优势人群（PDL1≥50%），三药同时验证了相比含铂化疗强悍的生存优势，最高可达翻倍OS提升。

　　从上述数据可看，对于PD-L1≥50%患者，相较于含铂双药化疗，一线使用cemiplimab、Pembrolizumab、Atezolizumab较传统的含铂双药化疗，能明显提升患者的总生存时间和无进展生存时间，最高生存记录可以翻倍！分别可降低43%、38%、41%的死亡风险，降低46%、50%、33%的疾病进展风险。在降低死亡风险方面，cemiplimab和Atezolizumab略有优势，在降低疾病进展风险方面，Pembrolizumab和cemiplimab数据相对更好。

　　在OS方面，K药以26.3个月的中位OS目前居于首位，是传统含铂化疗的双倍生存！但新秀cemiplimab中位OS未达到，ITT人群中位OS为22.1，PD-L1≥50%的OS是否会超过K药还未可知。毕竟在PFS上，cemiplimab以8.2个月的中位PFS略占优势。PD-L1≥50%免疫单药治疗上，不再是K药垄断的局面，随着C药T药数据的相继公布，将PD-L1≥50%免疫单药江湖的战火点燃，谁主沉浮，我们拭目以待！

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