重磅！国内首款RET抑制剂正式上市，普拉替尼开创RET靶点新时代！

　　1周前，中国国家药监局（NMPA）才公示，正在审批基石药业申报的RET抑制剂普拉替尼(pralsetinib，BLU-667)新药上市申请（NDA），余热未了。今天，基石药业对外宣布，NMPA已批准普拉替尼胶囊上市申请，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

　　普拉替尼的获批上市，填补了国内RET融合的NSCLC患者无药可用的空白，意味着国内肿瘤患者终于迎来首款RET抑制剂。对于基石药业来说同样具有里程碑式的意义，标志着基石药业终于迎来了首个商业化产品。

　　一、普拉替尼亮相2020WCLC：

　　治疗RET融合NSCLC，DCR近100%！

　　此次普拉替尼国内的获批是基于2020年WCLC大会上公布全球性I/II期的ARROW研究中国内患者的数据结果。截至2020年5月22日，共纳入10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者。结果显示：32例基线有可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率(ORR)为56%(95%CI:38-74%),包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR)，除此之外，还有2例部分缓解待确认。疾病控制率为97%，其中1例不可评估，该研究结果与全球结果一致,且该药在中国患者人群中的安全性及耐受性良好。期待后续报道更多脑转移的数据。

　　普拉替尼治疗RET融合的NSCLC患者获益案例分享：

　　柳暗花明绝处逢生--NGS指导下RET融合患者的治疗病例分享！

　　二、普拉替尼治疗其他癌种疗效同样出彩！

　　普拉替尼除了可用于治疗化疗后进展的RET融合阳性的NSCLC患者，普拉提尼一线治疗RET融合的NSCLC患者，以及治疗RET突变的甲状腺癌患者，疗效更优。目前FDA已经授予普拉替尼3大适应症：

　　用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者（2020.9.4）。

　　用于治疗RET突变阳性的晚期或转移性甲状腺髓样癌成年及12岁以上儿童患者，（2020.12.2）

　　用于治疗RET融合突变阳性、需要进行全身治疗联合放射性碘治疗的难治性晚期或转移性甲状腺癌患者。

　　该批准是基于ARROW研究，这是一项全球性I/II期临床研究，旨在评估普拉替尼在RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和其他RET融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。

　　1.一线治疗RET融合NSCLC，ORR达73%，CR高达12%

　　截至2019年11月18日，该研究纳入了80例既往接受过铂类化疗的RET融合阳性的NSCLC患者。结果发现普拉替尼治疗患者的ORR（客观缓解率）达到61%。在含有26名初治患者的亚组中，普拉替尼治疗使患者的ORR（客观缓解率）达到73%，其中12%的患者获得了CR（完全缓解），DCR达100%。普拉替尼一线治疗RET融合阳性进展/转移性NSCLC的AcceleRETLungⅢ期研究已经开展。期待普拉替尼继续百舸争流。再创佳绩！

　　2.治疗RET突变或融合的甲状腺癌患者，ORR最高达91%

　　ARROW研究结果显示为：（1）在先前接受过卡博替尼和/或凡德他尼治疗的55例RET突变转移性MTC患者中，普拉替尼治疗的总缓解率（ORR）为60%（2）在先前没有接受过卡博替尼和/或凡德他尼治疗、被确认为不适合标准护理的29例RET突变晚期MTC患者中，ORR为74%。（3）在11例RET融合阳性转移性甲状腺癌患者中，ORR为91%。

　　三、认识RET

　　RET基因是原癌基因，RET异常表达会驱动癌症的发生。2017年《ClinCancerRes》发表的在4871例已测序的癌症中，发现RET变异总体频率为1.8%。RET常见的异常呈现方式有突变（38.6%）>RET融合（30.7%）>RET扩增（25%）>RET重排（3.4%）>RETCNVGain（1.1%）=RETCNVLoss（1.1%）。

　　RET基因变异通常在MTC、MEN2A/B、PTC、NSCLC、CML等肿瘤中广泛存在，并且不同癌种的RET突变类型及频率差异较大

　　四、NCCN指南推荐四大RET抑制剂

　　目前，NSCLC最新版（V4）NCCN指南建议针对RET融合的NSCLC患者，优先推荐塞尔帕替尼和普拉替尼，在一些情况下使用凡德他尼和卡博替尼。普拉替尼文章开始已经讲过，不在此赘述。

　　1.核心竞品塞尔帕替尼治疗RET融合，ORR为68%，入脑强

　　同样与普拉替尼处于优先推荐的是塞尔帕替尼（selpercatinib，LOXO-292），2020年5月，FDA批准了礼来公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。

　　LOXO-292作为RET靶向药，开展了全球首个RET选择性抑制剂的III期研究。在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中，纳入了RET融合的晚期NSCLC患者，使用LOXO292（Selpercatinib）进行治疗。结果显示，总人群的ORR达到68%，DCR为94%。对于脑转移患者，ORR为91%，DCR为100%！可见，LOXO292不仅高效，入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月，中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。

　　2020年WCLC公布了LOXO292治疗RET阳性NSCLC亚洲患者的数据，研究分析了全球各中心的亚洲人40例[日本（12例），韩国（11例），新加坡（5例），香港（5例），美国（5例），澳大利亚（1例）和法国（1例）]。结果显示：亚洲患者ORR为60%，DCR为90%,中位随访的12个月未达到中位DoR。

　　2.凡德他尼后线治疗RET融合：OS长达13.5个月

　　凡德他尼(vandetanib)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶。

　　近期《Lungcancer》报道了凡德他尼治疗RET融合NSLCLC的2期临床试验（LURET），纳入符合条件的17例RET融合的患者，患者每天连续口服凡德他尼300mg（每天一次）。结果显示，凡德他尼后线治疗RET融合NSCLC患者，中位PFS为6.5个月，中位OS为13.5个月，12个月的总生存率为52.6％。最常见的不良事件是高血压（84.2％），腹泻（78.9％）和皮疹痤疮（63.2％）。

　　3、卡博替尼治疗RET融合：ORR为38%

　　卡博替尼为多靶点的药物，俗称“万金油”。基于一项II期临床试验，试验组患者每天口服60mg卡博替尼。在该研究中，采用卡博替尼治疗RET融合的肺癌患者，有效率ORR38%，PFS达到7个月

　　五、普拉替尼耐药，

　　新生代RET抑制剂在路上

　　靶向药物逃不掉的诅咒，耐药。对于RET抑制剂耐药后的处理，也是很多患者在初期选择RET抑制剂的时候需要考虑的后路。目前针对RET耐药后有两大新药再研发。

　　RXDX-105是Ignyta公司开发的强力RET抑制剂，2017ESMO大会报导了一项试验，13例KIF5B-RET融合NSCLC患者的客观有效率是0%，而8例非KIF5B-RET融合患者中客观有效率是75%。显而易见，RXDX-105不具备覆盖KIF5B-RET基因融合的潜力。

　　第二款药物是TPX-0046，这是针对RET抑制剂耐药的第二代抑制剂，在一项临床前研究中，该药物对多种RET改变的细胞和患者来源的肿瘤异种移植模型具有活性。

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