胆管癌靶向治疗的新方向

　　晚期胆管癌（CCA）对全身性化疗具有显著的耐药性，并且缺乏有效的治疗方法，大多数患者为转移性疾病，并且总生存期小于12个月。因此，对于诊断为晚期CCA的患者，迫切需要改善预后，并提供新的、更有效的治疗策略。在过去的十年里，研究人员已经发现了几个有前途的治疗靶点，包括FGFR融合和IDH突变，已分别有对应的靶向药物获批（Pemigatinib）或已提交上市申请（Ivosidenib）。此外，其他靶点也在评估中，包括神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)、HER2和BRAF。今天，我们就来好好说道说道NTRK基因在胆管癌中的应用。

　　NTRK基因的“前世今生”

　　正常的NTRK基因负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)蛋白，作用是维持神经细胞的存活和正常功能。但若NTRK发生了融合突变，就会变成中途倒戈的"坏人"，编码不正常的TRK蛋白，使细胞异常增殖，从而导致肿瘤的发生。NTRK融合包括NTRK1,NTRK2或者NTRK3基因融合,已被发现与多种肿瘤的发生发展有关，包括胃肠道恶性肿瘤，如CCA。虽然在常见肿瘤如肺癌、结直肠癌中突变率低于5%，但几乎每一种癌症都报道有NTRK融合。特别是在一些罕见肿瘤中，如唾液腺癌、婴儿型纤维肉瘤突变率超过90%。

　　最近NTRK已经成为癌症治疗的有希望的治疗靶点。2018年11月26日，美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准拉罗替尼用于实体瘤NTRK基因融合的成人和儿童患者；2019年8月15日，FDA也加速批准恩曲替尼用于患有NTRK基因融合的转移性实体肿瘤的12岁及以上成人和儿童患者。

　　在2020ESMOGI会议上发表的一份报告评估NTRK基因融合在胆胰恶性肿瘤(包括胰腺癌和CCAs)中的发生率，值得注意的是，NTRK基因融合在CCAs中的患病率为0.67%(1/149)，只有1例患者报告了基因融合。而在另一项研究中，这一比例甚至更低。787例CCA患者中发现了0.25%的NTRK基因融合。在目前正在评估的NTRK融合阳性癌症的靶向药物中，恩恩替尼和拉罗替尼是强效TRK抑制剂；此外，恩曲替尼和拉曲替尼对ALK和ROS1融合具有抗肿瘤活性，而这两种融合在大约3%的CCAs中观察到。

　　基因检测的重要性！

　　胆管癌靶向治疗持续PR达12个月

　　一项最新的综合分析(ALKA-372-001,STARTRK-1,STARTRK-2)评估恩曲替尼在NTRK融合阳性胃肠道肿瘤中的作用。所有肿瘤类型均出现反应，DoR，PFS和OS的中位数分别为12.9个月，11.2个月和23.9个月。

　　在这项分析中，恩曲替尼在12例NTRK融合阳性胃肠道癌患者中显示了有意义的反应，ORR为50%，所有患者均为部分缓解（PR）；中位反应持续时间为12.9个月，中位PFS为7.1个月，中位OS为16个月。此外，恩曲替尼耐受性良好，大多数不良事件都是通过减少剂量或中断治疗来处理的，而且总体停药率较低。

　　值得注意的是，该分析包括了一名获得部分缓解(PR)的CCA患者，PFS为12.0个月，而在数据截止时mOS尚未达到。从这项研究可以看出，恩曲替尼在NTRK融合阳性的实体瘤包括胃肠道肿瘤患者中表现出了高水平的临床获益和可管理的安全性。

　　TRK抑制剂拉罗替尼正在作为单药进行II期NAVIGATE篮子试验(NCT02576431)，用于NTRK融合阳性实体瘤，包括晚期CCAs。

　　此外，使用TRK抑制剂治疗后的继发性突变可能导致对拉罗替尼或恩曲替尼的耐药性，一些第二代TRK抑制剂(如selitrectinib和repotrectinib)已在动物模型中证明了抗肿瘤活性，并正在进行临床试验研究。

　　尽管缺乏数据，且观察到的总体患病率较低，但最近在既往治疗过的晚期实体瘤中进行的大型篮子试验的发现应该鼓励对CCA患者进行更广泛的NTRK基因融合筛查，因为他们可能受益于TRK抑制剂。

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