PI3K抑制剂alpelisib挑战晚期乳腺癌，将生存期提高三倍！

　　随着内分泌治疗的广泛应用，内分泌治疗耐药已成为临床上面临的重大问题。随着PIK3CA基因突变的检测及用药写进2019V2版NCCN指南后，逐渐激起了大家对PI3K/AKT/MTOR这条通路的兴致。关于“PAM”通路，汝爱小编在昨天已有为大家讲解：乳腺癌内分泌治疗耐药怎么办？PI3K/AKT/mTOR三大通路解决方案！今天，我们就来看一看PI3K抑制剂在乳腺癌中是如何临床应用的吧~

　　alpelisib挑战最难靶点PI3K

　　PI3K基因在40%的激素受体阳性（ER+、PR+）的乳腺癌中可检测到突变，该基因的突变会促使雌激素依赖性的ER+的乳癌细胞的过度增殖。目前已上市PI3K抑制剂alpelisib，可用于内分泌治疗耐药的患者治疗。

　　Alpelisib由诺华公司研发，于2019年5月24日获美国FDA批准上市，商品名为Piqray?，与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）阴性携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。同时FDA还批准了一个筛选试剂盒，用以检测组织和/或液体活检中的PIK3CA突变。Alpelisib成为首个用于治疗该类乳腺癌的PI3K（具体是PI3Kα）抑制剂。

　　Alpelisb联合氟维司群将中位无进展

　　生存期翻倍！

　　该获批是基于一项Ⅲ期试验SOLAR-1的研究结果。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受alpelisib（剂量为每日300mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。

　　在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。

　　Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。，对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。

　　Alpelisib可能的副作用有：高血糖、肺部问题、过敏反应、皮肤问题、腹泻。

　　Alpelisib单药展示惊人实力！

　　在一项多中心、开放标签、剂量递增研究，共纳入134例成人患者。筛选条件：经组织学证实、不可切除、晚期实体瘤；ECOG评分≤2；在筛选后的3个月内，出现末线治疗后进展或者抗肿瘤治疗已停止；患者至少有1个可测量或不可测量的病灶；空腹血糖<140mg/dL（7.8mmol/L）。

　　共纳入PIK3CA野生型患者共7例，其中三阴乳腺癌5例（剂量递增阶段1例，剂量扩大阶段4例）。最常见的原发肿瘤部位有乳房（n=36;26.9％），结直肠（n=35;26.1％）和头颈部（n=19;14.2％）。86例（64.1％）患者处于III期或IV期，所有患者均接受过抗肿瘤治疗。

　　结果显示：肿瘤总缓解率为6.0％（n=8;1例子宫内膜癌患者完全缓解，宫颈癌，乳腺癌，子宫内膜癌，结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解）。70例（52.2％）患者病情稳定，其中13例（9.7％）患者维持24周以上。疾病控制率（疾病反应、疾病稳定）为58.2％。疾病控制率最高的是宫颈癌患者（100％，5/5）、其次是头颈部癌（68.4％，19/13），ER+/HER2-乳腺癌（60.9％;23/14）。

　　在剂量递增阶段，共9例患者出现了剂量限制性毒性（DLT）。

　　总体来说，Alpelisib单药治疗显示出广泛的剂量窗。≥180mgQd治疗的患者均观察到疾病稳定，≥270mgQd均观察到客观反应。其中1例子宫内膜癌的患者在150mgBid剂量治疗下完全缓解。PIK3CA突变型ER+/HER2-乳腺癌患者的中位无进展生存期为5.5个月，CBR为17.4％。

　　不良反应方面，剂量≤400mg时未发现高血糖外的严重事件，但通过减少药物剂量、添加二甲双胍或胰岛素均可以有效管理高血糖。

　　Alpelisb将无进展生存期提高3倍！

　　在另一项入组了572名患者的国际多中心临床试验中，有341名患者携带有PIK3CA突变。将这341名患者随机分成两组：其中169名患者接受了Alpelisb联合氟维司群治疗，对照组172名患者接受的是安慰剂联合氟维司群治疗。

　　结果显示：安慰剂联合氟维司群组的中位无疾病进展生存时间为3.7个月，而Alpelisb联合氟维司群组是11.1个月，正好提高到3倍！而在PIK3CA基因野生型的患者中，Alpelisb的加入并无生存获益。有效率方面，安慰剂联合氟维司群组是16.2%，而Alpelisb联合氟维司群组是32.7%。

　　总结

　　无论是基于哪项研究结果，PIK3CA突变的肿瘤患者都能获得明显的生存获益。尤其是在ER+和三阴乳腺癌中更是展现出了非凡的实力。今后，PI3K会成为一个重要靶点，期待它的更多研究进展，为更多晚期实体瘤患者带来希望。

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