重磅！EGFR抑制剂Lazertinib中文版说明书

　　Lazertinib（YH25448，商品名LECLAZA）是韩国柳韩洋行（Yuhan）研发的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，韩国之外的权益已转让给美国强生旗下的杨森制药。2021年1月18日，韩国食品药品管理局（MFDS）批准Lazertinib用于既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFRT790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

　　韩文说明书网址：

　　http://www.health.kr/images/insert_pdf/IN_2021011900003_00.pdf

　　剂量和给药方法

　　※推荐剂量

　　240mg每天一次，空腹或随餐口服，应整片用水送服，不可碾碎、切割、咀嚼或溶解药片。如果漏服，发现时若离次日服药时间12小时以上，可以按量补服，下次服药仍按照原间隔时间。

　　※剂量调整

　　基于每个患者的安全性和耐受性，可能需要停药和/或降低剂量，剂量调整方案见表1，如果仍无法耐受160mg每天一次，永久停药。

　　剂型和规格

　　片剂：80mg。一盒4板，一板21粒，共84粒。

　　不良反应和注意事项

　　※间质性肺病/肺炎

　　1/2期临床试验（YH25448-201）的181例患者中有2例（1.2%）发生间质性肺炎，分别导致给药2.8月和9.8月后永久停药。用药前向患者详细解释该药可能发生的不良反应。如果发现患者出现疑似间质性肺病/肺炎的症状，如呼吸困难、咳嗽和发烧等，立即停药，并及时去医院检查。如果确诊为间质性肺疾病/间质性肺炎，应永久停用Lazertinib，并应进行适当的治疗。

　　对于有间质性肺病/间质性肺炎危险因素的患者，或患有急性肺部疾病，特发性肺纤维化，间质性肺炎，尘肺，放射性肺炎，药物性肺炎或这些病史的患者，服用Lazertinib前应权衡风险和受益。

　　※肝毒性

　　在1/2期临床试验中，分别有13例患者（7.2％）和12例患者（6.6％）观察到丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高，均为1-2级。服药前需检查肝功能，服药期间定期复查。如果肝功能出现严重变化，则应采取适当的措施，例如减量或停药。尚未确定Lazertinib在严重肝功能不全患者中的安全性和有效性。

　　※肾毒性

　　尚未确定Lazertinib在中度以上肾功能不全患者中的安全性和有效性。

　　※眼部疾病

　　在服药期间出现干眼症，流泪，光敏，视力模糊，眼痛和/或眼睛发红等角膜炎体征和症状的患者，应立即咨询眼科医生。

　　※QTc间期延长

　　在1/2期临床试验中，有6例（3.3％）患者的QT间期延长，均为1级，其中4名的剂量为240mg每天一次。临床试验中发生的QTc间期延长多数无需治疗即可恢复。Lazertinib与已知可延长QTc间隔的药物合用时，应考虑严密监测心电图。

　　※心脏毒性

　　在1/2期临床试验中，没有发现患者发生明显的左室射血分数降低（≧10%），仅发现一例（0.6%）患者发生1级左室射血分数降低。如果患者有心脏疾病史，用药期间，应定期检查心脏功能。

　　※胚胎-胎儿毒性

　　动物试验显示，Lazertinib有生殖毒性，没有发现有遗传毒性和致畸性。不建议孕妇服用该药，哺乳母亲在服药期间应停止哺乳。患者和伴侣应在服药期间和停药三月内，使用有效的避孕措施。

　　※常见不良反应

　　在1/2期临床试验中，78例服用Lazertinib240mg每天一次的患者，最常见（≧20%）的不良反应为皮疹（34.6％），瘙痒（33.3％），感觉异常（32.1％），肌肉痉挛（25.6％），头痛（24.4％）和腹泻（21.8％）和食欲下降（20.5％）。3级以上不良反应发生比例为28.2%。12.8%的患者减量，5.1%的患者永久停药。接受240mg剂量的78例患者发生的不良反应具体见表2，大多数为1-2级。

　　药代动力学

　　一粒80mg片剂包含96.48mgLazertinib甲磺酸一水合物。Lazertinib是不可逆的EGFR-TKI，体外实验中，对EGFRDel19，L858R和T790M突变高度敏感，并具有强大的血脑屏障穿透能力。

　　Lazertinib服药2-4小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为64.72小时，15天后达到稳态，22天时的血药浓度蓄积倍数为2-3。在20-320mg剂量范围内，Lazertinib的血浆峰值浓度（Cmax）和浓度-时间曲线下的面积（AUC）接近剂量比例。血浆蛋白结合率99.1-99.7％，表观分布体积4263.97升，在体内广泛分布。

　　食物和抗酸剂对Lazertinib的生物利用度没有临床意义上的影响。

　　Lazertinib主要通过GSTM1和CYP3A4代谢。应尽量避免与CYP3A4抑制剂（伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，红霉素，特洛霉素，利托那韦，茚地那韦，蛋白水解酶抑制剂，葡萄柚汁，地尔硫卓和维拉帕米等）和CYP3A4诱导剂（苯妥英，卡马西平，利福平，巴比妥酸盐和圣约翰草等）合用。与CYP3A4抑制剂合用时，Lazertinib的血药浓度会升高；与CYP3A4诱导剂合用时，Lazertinib的血药浓度会降低。

　　Lazertinib是CYP3A4和BCRP抑制剂，是P-gp和CYP3A4的底物。

　　应尽量避免与BCRP底物（瑞舒伐他汀，甲氨蝶呤，柳氮磺吡啶，氟伐他汀和阿托伐他汀等）和CYP3A4底物（咪达唑仑，阿普唑仑，洛伐他汀，辛伐他汀，二吡酰胺，决奈达隆，贝普地尔和非洛地平等）合用。

　　临床疗效

　　1/2期临床试验（YH25448-201）中，截止日期2019年9月30日，162例T790M阳性NSCLC患者（所有剂量），客观有效率59%，中位无进展生存期10.9月。其中240mg剂量水平的78例患者，客观有效率58%，中位无进展生存期11.0月。

　　22例脑转移患者，颅内客观有效率55%,中位无进展生存期未达到。以上数据均为第三方独立评估。

　　储存

　　于室温（1℃-30℃）下密闭保存，避免受潮。

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