胶质母细胞瘤重大进展！歌礼制药3年深入布局肿瘤脂质代谢，肿瘤管线厚积薄发

　　歌礼制药宣布肿瘤脂质代谢与口服检查点抑制剂研发投资升级。根据在美国完成的ASC40(TVB-2640)联合贝伐珠单抗治疗高级别星形细胞瘤首次复发患者的II期临床试验所取得的良好结果(临床试验注册编号：NCT03032484)，歌礼制药计划启动ASC40联合贝伐珠单抗治疗高级别星形细胞瘤首次复发的中国患者的关键性II期临床试验。

　　歌礼布局肿瘤领域产品管线

　　在我国脑胶质瘤的年发病率约为5～8/10万人，5 年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌[1]，而胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤。对于脑胶质瘤目前主要治疗手段还是依靠手术、放疗和术后辅助化疗。根据2018年版《脑胶质瘤诊疗规范》，目前尚无针对标准治疗后复发脑胶质瘤的标准。而在新药研发方面，全球虽有较多针对胶质母细胞瘤的免疫治疗、基因治疗的相关报告，但包括抗EGFR(抗表皮生长因子受体)治疗以及PD1/PDL1抗体免疫疗法在内均未能取得阳性结果[2]。贝伐珠单抗(BEV)III期临床研究结果显示，BEV虽然延长患者无进展生存期(PFS)，但患者6个月无进展生存期(PFS6)仅为16% [3]。2020年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)期间，一项由研究者发起II期临床结果显示，TVB2640(歌礼代号：ASC40)联合贝伐珠单抗方案治疗高级别星形细胞瘤的完全应答率(CR)达到了20%，6个月无进展生存期(PFS6)为47%，显着优于历史对照(BELOB 16%，P=0.01)[4]。肿瘤脂代谢药物联合抗血管靶向制剂的组合方案为胶母细胞瘤患者的治疗带来了新的希望。

　　脂代谢途径成为肿瘤治疗的新方向 近年来一系列研究发现肿瘤具有能量调节失调或重组能量代谢的特征，这为抗肿瘤药物研发提供了新的代谢靶标[5]。与正常细胞相比，肿瘤细胞的脂肪合成活性更高。快速增殖的肿瘤细胞需要更高比例的磷脂来构建细胞膜，进而诱导脂肪酶的过度表达和过度活化[6，7]。因此，肿瘤细胞的能量代谢重组也提高了脂肪酸的从头合成以满足对脂质的需求[7]。 90年代有学者在乳腺癌组织中发现高度表达的脂肪酸合成酶(FASN)[8]，之后陆续有学者相继报道在前列腺癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、子宫内膜癌、肾癌、皮肤癌、食道癌等一系列实体瘤组织中都发现了FASN呈高水平表达[2]。对FASN在肿瘤的进一步分子机理研究发现，在肿瘤环境下，外源性脂肪酸无法满足其生长供给，肿瘤细胞即利用内源性脂肪酸进行其结构的生成及能量代谢。FASN在内源性脂肪酸的合成途径中起了关键性的作用。此外它还参与了肿瘤的上皮间质转化、细胞周期调控、与肿瘤的发生、发展密切相关[9，10]。FASN过度表达促进肿瘤细胞增殖并增加转移性，而抑制FASN在体内和体外均可以选择性诱导人癌细胞的凋亡，并且对正常细胞的影响极小(图2)[11]。

　　脂质代谢在癌症的物质、能量以及信号传导中的重要性被逐渐阐明，也为更精准的用来治疗癌症提供支持。2021年2月24日，来自美国St Jude Children’s Research Hospital的迟洪波教授团队在Nature上发表题为《Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours》的文章，发现肿瘤组织中的调节性T细胞(Regulatory T cells， Treg细胞)通过FASN介导的脂质合成通路来维持其在肿瘤微环境中的功能状态，这为FASN作为肿瘤免疫治疗新分子靶点提供了新的有力证据[12]。

　　Treg细胞是机体免疫系统中发挥免疫负调控的一类T细胞，在肿瘤微环境中会阻碍机体的抗肿瘤免疫反应，降低免疫治疗的效果。肿瘤组织中的Treg细胞中，脂质代谢通路，尤其调控脂质合成通路的重要转录因子——SREBPs靶标基因明显富集。Treg细胞中SCAP/SREBP的缺失能显着抑制肿瘤的生长，也并不会带来明显的自身免疫炎症副作用。深入的机制研究表明这是通过SCAP/SREBP缺失导致脂肪酸合成代谢通路被抑制来发挥作用的。在肿瘤微环境中，脂质几乎被肿瘤细胞获得，因此Treg细胞只能依靠细胞内FASN进行脂质的从头合成。抑制FASN介导的脂肪酸合成通路可以抑制Treg细胞的功能成熟，降低Treg对免疫治疗的抑制。

　　持续深入的FASN作用机制研究，明确了靶向FASN在抗肿瘤治疗中的分子机制，支持进一步的抗肿瘤药物研发与合成。

　　ASC40(TVB-2640)联合贝伐珠单抗治疗胶质母细胞瘤取得重大进展

　　既往关于TVB-2640在转移性/晚期实体瘤(包括非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等)中进行的Ⅰ期临床试验结果表明，TVB-2640抑制FASN活性，杀死肿瘤细胞并减少肿瘤的生长[13]。复发性GBM对贝伐珠单抗(BEV)的治疗反应维持时间较短，治疗失败后，已无标准的护理。前瞻性单中心Ⅱ期临床研究纳入首次复发的GBM患者，旨在探索TVB-2640联合BEV能否克服耐药并延长PFS[4]。

　　研究共计纳入25例患者，在第一个周期随机接受BEV(10 mg/kg，静脉输注，每周期第1、15天给药)联合口服TVB-2640(100 mg/2口服，每天1次)治疗或BEV单药治疗，此后所有患者均接受BEV联合TVB-2640治疗，直至发生明显治疗相关不良反应或疾病进展。主要研究终点为无进展生存(PFS)，将BELOB研究中贝伐单抗单药治疗作为历史对照进行比较。

　　在疗效方面，客观缓解率(ORR)65%，其中完全缓解20%，部分缓解45%;6个月 PFS率为47%，显着优于历史对照(P=0.01)。在安全性方面，大多数不良反应为1或2级，没有发生4-5级治疗相关不良反应。

　　这些结果表明，TVB-2640联合贝伐珠单抗治疗复发性GBM耐受性良好，与贝伐珠单抗单药相比可以显着改善PFS。

　　历经3年深入布局，歌礼肿瘤管线厚积薄发

　　一直以来，肿瘤都是在医学领域一座难以攻克的关隘，虽然对于肿瘤药物的研发向来都是全球各大药企研发的热门领域，但临床上对于肿瘤的治疗一直都难以获得满足。

　　自从2018年成功于港交所上市之后，歌礼的研发管理团队就已经开始着眼研发用于满足中国肿瘤患者临床需求的创新药。基于对肿瘤领域的深厚理解，歌礼并未选择“扎堆“PD-1抗体药物等高度红海的热门靶点，而是另辟蹊径，将目光投向了肿瘤细胞脂代谢途径。经过大量的前期研究，最终确认了FASN这一脂肪酸代谢通路的关键靶点。随后，歌礼相继于2019和2020年以股权投资和签署独家特许协议的形式和3-V Biosciences，Inc. (现Sagimet Biosciences，一家专注于通过研发代谢途径药物治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)与肿瘤的生物科技公司)合作，获得了FASN抑制剂ASC40(TBV2640)以及后续化合物在NASH及肿瘤等适应症在大中华区及部分海外的独家开发、制造及商业化权益。

　　在推动ASC40用于NASH领域研发的同时，歌礼也密切关注着其在肿瘤适应症的研发进展。随着近年来FASN在脂代谢抗肿瘤机制上的逐渐明确，特别是2020年ASC40(TVB2640)联合贝伐珠单抗在胶母细胞瘤适应症上的小样本II期数据于ESMO大会亮相，歌礼在肿瘤细胞脂代谢领域潜心布局3年的研发管线初露峥嵘。根据公告披露，歌礼未来将持续加大肿瘤领域研发管线的投资，除了即将在中国开展针对复发胶母细胞瘤II期临床的ASC40，还将继续推进作用于肿瘤脂代谢机制途径的新型FASN抑制剂(ASC60)以及免疫治疗途径的口服PD-L1抑制剂(ASC61及ASC63)的研发进展，并开展FASN抑制剂联合PD-L1用于更多类型肿瘤治疗的机制和临床研究。我们期待在不远的将来，FASN系列抑制剂有望成为继TKI、VEGF和抗体免疫疗法之后又一横跨多癌种、适配多样化临床方案的抗肿瘤平台。(生物谷Bioon.com)

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