胃肠道间质瘤(GIST)靶向新药

　　基石药业(CStone Pharmaceuticals)近日宣布，中国国家药品监督管理局(NMPA)已批准胃肠道间质瘤(GIST)精准靶向药物泰吉华?(avapritinib，阿伐替尼片)，用于治疗PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)不可切除或转移性GIST成人患者。该药是中国首个获批的针对PDGFRA外显子18突变型GIST的精准治疗药物。

　　在美国和欧盟，avapritinib分别于2020年1月、2020年9月获得批准(商品名分别为：Ayvakit和Ayvakyt)，用于治疗PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)不可切除或转移性GIST成人患者。值得一提的是，Ayvakit是第一个被批准用于GIST的精准疗法，也是第一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。

　　此前不久，基石药业另一款精准靶向药物普吉华?(普拉替尼胶囊，pralsetinib)获得NMPA批准，用于既往接受过含铂化疗的转染重排(RET)基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。这标志着中国第一个选择性RET抑制剂的获批上市，也标志着基石药业迎来了首个商业化上市的产品。

　　阿伐替尼(avapritinib)和普拉替尼(pralsetinib)均为Blueprint Medicines公司开发的靶向药物，前者是一款一款KIT/PDGFRA激酶抑制剂，后者是一款强效RET抑制剂。2018年6月，基石药业与Blueprint Medicines达成独家合作及授权协议，获得了包括avapritinib、pralsetinib在内的三款候选药物在大中华区(大陆、香港、澳门、台湾)的开发与商业化权利。

　　胃肠道间质瘤(GIST)是发生于胃肠道的肉瘤，肉瘤是发生在骨内或源自结缔组织的肿瘤。GIST起源于胃肠道壁中的细胞，并且最常发生在胃或小肠中。大多数患者的确诊年龄在50至80岁之间，通常在胃肠道出血、做手术或医学影像检查时发现，极少在肿瘤破裂或胃肠道发生梗阻后确诊。原发GIST中，约有5%至6%的病例由PDGFRA D842V突变导致，这种突变是最常见的PDGFRA外显子18突变。

　　一直以来，PDGFRA外显子18突变的GIST患者缺乏治疗药物。泰吉华?在PDGFRA外显子18突变的中国晚期GIST患者中表现出了非常好的抗肿瘤活性，且安全性和耐受性良好。泰吉华在国内获批，无疑将为这部分患者带来巨大的生存获益

　　在中国，NMPA批准泰吉华?用于治疗PDGFRA外显子18突变不可切除或转移性GIST成人患者，是基于一项开放标签、多中心的I/II期临床研究，旨在评估泰吉华?治疗不可切除或转移性晚期GIST患者的安全性、药代动力学特征和抗肿瘤疗效。泰吉华?在携带PDGFRA D842V 突变的中国GIST患者中初步显示出了显著的抗肿瘤活性，在300mg每日一次的剂量下，8例携带PDGFRA D842V突变的患者中，所有患者靶病灶均有缩小，总体缓解率(ORR)为62.5%。泰吉华?总体耐受性良好，研究中报告的治疗相关不良事件大部分为1级或2级。

　　阿伐替尼(avapritinib)可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶，该药是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象;所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。avapritinib已被证实对GIST相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。

　　与已批准的多激酶抑制剂相比，avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外，avapritinib经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT，这是大约95%的系统性肥大细胞增多症(SM)患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，avapritinib能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V，并具有最小的脱靶活性。

　　除了胃肠道间质瘤(GIST)，avapritinib也被开发用于治疗系统性肥大细胞增多症(SM)。2020年12月，Blueprint Medicines公司向美国FDA提交了avapritinib的一份补充新药申请(sNDA)，用于治疗晚期SM成人患者。此前，FDA已授予avapritinib 2个突破性药物资格(BTD)：(1)治疗晚期SM，包括侵袭性SM(ASM)、伴有相关血液肿瘤的SM(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等亚型;(2)中度至重度惰性SM。(生物谷Bioon.com)

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