肾癌一线治疗！默沙东/卫材“免疫+靶向”组合Keytruda+Lenvima在日本提交首个申请!

　　卫材(Eisai)与合作伙伴默沙东(Merck & Co)近日宣布，已在日本提交了一份申请，将口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima(乐卫玛，通用名：lenvatinib，仑伐替尼)与抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗)联合用药，用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者。这是该组合疗法在日本的首次申请。

　　该申请基于关键3期CLEAR研究(KEYNOTE-581/ Study 307)的数据。该研究结果已于今年2月在2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会(ASCO-GU 2021)上公布，并同时发表于《新英格兰医学杂志》。结果显示，与舒尼替尼相比，Keytruda+Lenvima在多个疗效终点均有统计学意义的显著改善。

　　如果获得批准，“免疫+靶向”组合疗法Keytruda+Lenvima将为一线晚期RCC患者提供一个重要的新治疗选择，并有潜力改变一线晚期RCC的临床实践。

　　CLEAR(NCT02811861)是一项随机、开放标签3期临床试验，评估了Keytruda+Lenvima、Lenvima+依维莫司、舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者。该试验入组了约1050例患者，这些患者被随机分配至3个治疗组，接受：(1)Lenvima(20mg，口服，每日一次)与Keytruda(200mg，静脉输注，每3周一次);(2)Lenvima(18mg，口服，每日一次)与依维莫司(5mg，口服，每日一次);(3)舒尼替尼(50mg，口服，每日一次，治疗4周停药2周)。该研究中主要终点为无进展生存期(PFS)，关键次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)和安全性。

　　结果显示，Keytruda+Lenvima达到了主要终点(PFS)和关键次要终点(OS和ORR)：在意向性治疗(ITT)研究人群中，与舒尼替尼组相比，Keytruda+Lenvima治疗组在PFS(HR=0.39，p<0.001)、OS(HR=0.66，p=0.005)、ORR(RR=1.97，p<0.001)方面有统计学意义和临床意义的改善。此外，Lenvima+依维莫司也达到了主要终点(PFS)和关键次要终点(ORR)：在ITT研究人群中，与舒尼替尼组相比，Lenvima+依维莫司组在PFS(HR=0.65，p<0.001)、ORR(RR=1.48，p<0.001)方面有统计学意义和临床意义的改善。在一项探索性分析中，PFS和OS结果在预先指定的斯隆-凯特林癌症中心(MSKCC)风险组(低危、中危、高危)是一致的。该研究中，Keytruda+Lenvima、Lenvima+依维莫司的安全性与先前报道的研究一致。

　　根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版进行独立审查，具体数据如下：(1)PFS方面，Keytruda+Lenvima组与舒尼替尼组相比疾病进展或死亡风险降低61%(HR=0.39，p<0.001)、PFS显著延长(中位PFS：23.9个月 vs 9.2个月)。(2)OS方面，Keytruda+Lenvima组与舒尼替尼组相比死亡风险降低34%(HR=0.66，p=0.005)，中位随访27个月，2个组的OS中位数均未达到。(3)ORR方面，Keytruda+Lenvima组与舒尼替尼组相比显著提高(71.0 vs 36.1%;RR=1.97，p<0.001)，Keytruda+Lenvima组完全缓解率(CR)为16.1%、部分缓解率(PR)为54.9%，舒尼替尼组CR为4.2%、PR为31.9%。(4)DOR方面，Keytruda+Lenvima组中位DOR为25.8个月、舒尼替尼组为14.6个月。

　　在该试验的第二个实验治疗组中，具体数据如下：(1)PFS方面，Lenvima+依维莫司组与舒尼替尼组相比疾病进展或死亡风险降低35%(HR=0.65，p<0.001)、PFS显著延长(中位PFS：14.7个月 vs 9.2个月)。(2)OS方面，Lenvima+依维莫司组与舒尼替尼组相比没有改善(HR=1.15，p=0.3)，中位随访27个月，2个治疗组中位OS均未达到。(3)ORR方面，Lenvima+依维莫司组与舒尼替尼组相比显著提高(53.5% vs 36.1%，RR=1.48，p<0.001)，Lenvima+依维莫司组CR为9.8%、PR为43.7%，舒尼替尼组CR为4.2%、PR为31.9%。(4)DOR方面，Lenvima+依维莫司组中位DOR为16.6个月、舒尼替尼组为14.6个月。

　　据估计，2020年全世界新诊断的肾癌病例超过43万，死于肾癌的人数接近18万。在日本，2020年新诊断的肾癌病例超过2.5万，死亡人数超过8000人。肾细胞癌(RCC)是最常见的肾癌类型，约占肾癌病例的90%。大多数RCC是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。大约30%的RCC患者在确诊时有转移性疾病，并且多达40%的患者在局部RCC手术治疗后会发生转移。该病生存率高度依赖于诊断阶段，转移性疾病的5年生存率为12%，这些患者的预后很差。

　　Lenvima+Keytruda组合疗法是默沙东与卫材肿瘤学战略合作的一部分。2018年3月，双方签署了总额高达58亿美元的合作协议，开发Lenvima单药以及与Keytruda联合用药用于多种类型肿瘤的治疗。

　　Lenvima是一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，具有新颖的结合模式，除了抑制参与肿瘤血管生成、肿瘤进展及肿瘤免疫修饰的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK(包括血小板衍生生长因子(PDGF)受体PDGFRα，KIT和RET)之外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体(FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4)的激酶活性。

　　Keytruda是一种抗PD-1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。

　　目前，默沙东和卫材正在通过LEAP(LEnvatinib和Pembrolizumab)临床开发项目在13种不同类型肿瘤(子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和三阴性乳腺癌)的20项临床试验中继续研究Keytruda+Lenvima组合。来自该项目的数据显示，Keytruda+Lenvima组合已在多种类型肿瘤中展现出了强劲疗效!(生物谷Bioon.com)

　　原文出处：appLICATION SUBMITTED FOR ADDITIONAL INDICATION OF ANTI CANCER AGENT LENVIMA? IN COMBINATION WITH KEYTRUDA AS A TREATMENT FOR ADVANCED RENAL CELL CARCINOMA IN JAPAN

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