Molecular Cell：重磅！科学家揭秘PAF促进肺肿瘤的发生

　　来自德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心实验放射肿瘤学系Jae-Il Park教授带领团队，在在《Molecular Cell》杂志上发表了题为“PAF remodels the DREAM complex to bypass cell quiescence and promote lung tumorigenesis”的研究论文。

　　越来越多的证据表明DREAM复合物在肺肿瘤发生中具有潜在的抑制作用。例如，DREAM复合物的抑制性亚基p130的缺失加速了肺肿瘤发生，但是MuvB复合物的核心亚基Lin9的消融抑制了它。此外，DREAM靶基因FOXM1和ECT2被鉴定为肺癌患者预后不良的生物标志物，并且是肿瘤发生所必需的。然而，DREAM复合物如何在肺肿瘤发生中失调仍然是难以捉摸的。

　　研究人员发现，尽管PAF对于肺肿瘤发生是必需的，但PAF KO小鼠没有显示明显的表型，表明PAF对于发育和组织稳态是不必要的。然而，Lin9，Bmyb或Foxm1，DREAM复合物组分的遗传消融导致小鼠胚胎致死。因此，PAF而不是DREAM复合物的分子靶向可能作为癌症治疗具有吸引力，因为它可能对正常细胞具有最小影响。PAF和RAS癌基因之间的合成致死相互作用也意味着PAF靶向治疗RAS依赖性癌症的潜力。

　　研究人员进一步的实验结果排除了PCNA参与PAF诱导的细胞静止退出和细胞增殖，但该研究团队不能完全排除PAF介导的DNA修复和DNA复制对肺肿瘤发生的影响。尽管如此，最近的研究还表明，PAF的致癌作用独立于PCNA介导的DNA修复和DNA复制。此外，PAF异位表达本身加速细胞周期并诱导细胞转化。此外，PAF和PCNA在体内显示出不同的细胞表达模式。此外，Paf KO小鼠是可行的，没有任何可辨别的表型，而Pcna KO在小鼠中是胚胎致死的。重要的是，不再与PCNA结合的PAF突变体仍然参与LUAD细胞增殖。因此，该研究团队的结果和先前研究的结果支持这样的观点，即独立于PCNA，PAF重塑DREAM复合物用于细胞静止退出和用于肺肿瘤发生的细胞增殖。尽管PAF过度激活Wnt/β-连环蛋白信号传导作为结直肠癌中β-连环蛋白转录复合物的辅因子，但该研究团队观察到PAF并未改变LUAD细胞中的Wnt/β-连环蛋白信号传导。暗示PAF介导的基因调控可能以某种方式依赖于背景。

　　有研究表明，CsA已被用作器官移植患者和自身免疫性疾病患者的免疫抑制药物。它通过抑制Ca2+信号传导来降低T细胞活性。此外，CsA最近还与其他药物联合用于治疗几种晚期癌症。该研究团队的CMAP分析还确定了另外两种Ca2+调节药物NNC-55-0396和FK506。CsA和FK506都干扰Ca2+-NFAT信号传导，这与癌症有关。虽然将来需要进一步探索匹伐他汀和CsA的作用机制，但该研究团队证明这两种药物通过抑制PAF-DREAM轴抑制肺肿瘤生长，这与PAF KO对小鼠肺肿瘤发生的显著抑制一致。

　　总之，该研究团队的研究揭示了PAF如何调控DREAM复合物以促进细胞静止退出和肺肿瘤发生的增殖。此外，该研究团队的综合方法提出PAF-DREAM轴作为肺癌治疗的目标。(生物谷Bioon.com)

　　原文出处

　　Kim, Moon Jong et al. “PAF remodels the DREAM complex to bypass cell quiescence and promote lung tumorigenesis.” Molecular cell, S1097-2765(21)00087-3. 17 Feb. 2021, doi:10.1016/j.molcel.2021.02.001

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