J Hematol Oncol:探索急性髓系白血病的新治疗方式

　　最近，美国食品和药物管理局(FDA)批准了AML的几种分子靶向疗法。其中，venetoclax (VEN)是一种选择性BCL-2抑制剂，已被证明可以诱导疾病缓解，在老年AML患者中，该治疗方案的总体缓解率约为60 - 70%。

　　然而，尽管有这些令人鼓舞的结果，大多数接受VEN的方案治疗的AML患者最终还是有可能复发。这些治疗失败通常归因于白血病干细胞(LSCs)的持续存在，LSCs是一种具有自我更新和白血病启动能力的原始AML细胞亚群，已被证明对传统的抗白血病治疗非常难治。LSCs(白血干细胞)的生存依赖于氨基酸驱动和/或脂肪酸氧化(FAO)驱动的氧化磷酸化(OXPHOS)。VEN抑制LSCs中的OXPHOS，最终可能逃避药物的抗白血病活性。

　　近期，Ralf Buettner教授及其团队开展了关于venetoclax(VEN)和8-氯腺苷(8-Cl-Ado)联合治疗的研究，以探索一种新的急性髓系白血病的治疗方式。

　　实验团队使用AML细胞系和预处理AML患者的LSC富集的原始细胞，使用液体闪烁计数、Seahorse XF分析仪和基因集合富集分析(GSEA)评估8-Cl-Ado、VEN和8-Cl-Ado/VEN组合对脂肪酸代谢、糖酵解和OXPHOS(氧化磷酸化)的影响。采用高效液相色谱法测定8-Cl-ATP (8-Cl-Ado)的细胞毒性代谢产物的胞内积累。用CompuSyn软件创建组合索引图以量化药物协同作用。采用log-rank Kaplan Meier生存试验比较AML异种移植小鼠模型中不同治疗组的生存分布。

　　实验结果提示：VEN和8-Cl-Ado可以协同抑制AML细胞体外生长。此外，免疫缺陷小鼠植入MV4-11-Luc AML细胞，并联合使用VEN和8-Cl-Ado治疗，其存活时间明显长于单独使用两种药物治疗的小鼠。另外，在LSC富集种群中，8-Cl-Ado通过下调参与该途径的蛋白基因表达来抑制FAO(脂肪酸氧化)，并显着抑制氧消耗率(OCR)。通过将8-Cl-Ado与VEN联合使用，观察到了OCR(耗氧率)完全抑制，这表明该药物联合用于靶向OXPHOS(氧化磷酸化)和AML细胞的代谢稳态。

　　综上所述，研究结果表明，8-Cl-Ado增强了VEN的抗白血病活性，这一组合为AML的治疗提供了一个有前途的治疗方案。

　　该研究证实了VEN与8-Cl-Ado联合可协同抑制AML细胞的生长，还发现了8-Cl-Ado通过抑制FAO(脂肪酸氧化)显着降低AML细胞中的OXPHOS(氧化磷酸化)，并且已知R/R AML患者的LSCs同时使用FAO和氨基酸依赖性的OXPHOS，但可以切换到FAO以满足代谢需求，从而绕过氨基酸驱动的OXPHOS。使用FAO代替氨基酸驱动的OXPHOS为R/R AML患者的母细胞和LSCs对VEN治疗的耐药性增加提供了一个可能的解释。还有一些数据表明，一些暴露于VEN的AML细胞可能通过上调脂肪酸代谢来弥补BCL-2/氨基酸/OXPHOS通路的缺失。因此，8-Cl-Ado与VEN联合可使CD34 + AML细胞中的OXPHOS完全被抑制。

　　总之，本研究表明，8-Cl-Ado与VEN联合使用可增强抗白血病作用，以确保最大程度抑制FAO(脂肪酸氧化)和OXPHOS(氧化磷酸化)，并根除AML祖细胞。目前已有使用VEN + 8-Cl-Ado治疗R/R AML患者的I/II期临床试验正在进行中。