美国FDA批准Zynlonta：首个靶向CD19的抗体偶联药物(ADC)，在中国已获批临床试验!

　　ADC Therapeutics SA是一家瑞士生物技术公司，致力于开发和商业化治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的高效靶向抗体偶联药物(ADC)。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准Zynlonta(loncastuximab tesirine-lpyl)，用于治疗已接受过2种或多种系统疗法的复发或难治性(r/r)大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、起源于低级别淋巴瘤和高级别细胞淋巴瘤的DLBCL。

　　Zynlonta是一种靶向CD19的抗体偶联药物(ADC)，通过优先审查程序获得加速批准，较目标行动日期2020年5月21日提前了大约一个月。在中国，Zynlonta正由ADC Therapeutics与瓴路药业((Overland Pharmaceuticals))成立的合资公司Overland ADCT BioPharma开发。根据中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)检索结果，Zynlonta已获得一项临床试验模式许可(受理号：JXSL2000231)。

　　值得一提的是，Zynlonta是第一个也为唯一一个CD19靶向ADC，作为单一制剂治疗r/r DLBCL成人患者。该药的批准上市，将解决广泛的三线和多线(3L+)r/r DLBCL患者群体中的未满足医疗需求，包括未另行指定的DLBCL、源于低级别淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤的DLBCL患者。

　　此次加速批准基于总缓解率数据，针对该适应症的继续批准将取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。来自关键LOTIS-2试验的数据显示，在过度预治疗(heavily-preteated，指先前接受过多种疗法)r/r DLBCL患者中，Zynlonta单药治疗的总缓解率(ORR)达到了48.3%、完全缓解率(CR)为24.1%，并且缓解持久(详见：Zynlonta FDA Approval Presentation)。

　　loncastuximab tesirine分子结构

　　美国凯斯西储大学凯斯综合癌症中心及克利夫兰医学中心Paolo F. Caimi医师表示：“对于r/r-DLBCL患者，包括那些已接受过多种疗法且疾病难以治疗的患者，对新的治疗方案存在着显著未满足需求。在关键LOTIS-2研究中，Zynlonta单药治疗对多种疾病亚型表现出显著的临床结果。值得注意的是，这包括符合移植条件和不符合移植条件的患者，以及以前接受过干细胞移植或CAR-T细胞治疗的患者。”

　　DLBCL是美国最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)类型，是一种进展迅速的侵袭性疾病，具有多种亚型。超过40%的一线DLBCL治疗失败。对于一线治疗失败的患者，预后较差，随着每一次治疗恶化，治愈或长期无病生存的机会会减少。

　　Zynlonta的活性药物成分为loncastuximab tesirine，这是一种靶向CD19的抗体偶联药物(ADC)，由一种人源化抗人CD19单克隆抗体通过连接器与吡咯并苯并二氮杂卓(pyrrolobenzodiazepine，PBD)二聚体细胞毒素偶联而成。一旦与表达CD19的细胞结合，loncastuximab tesirine就会被细胞内化，随后释放出细胞毒素，该毒素能不可逆地与DNA结合，从而产生阻止DNA链分离的强力链间交联，从而破坏复制等必要的DNA代谢过程，最终导致细胞死亡。CD19是一个经验证的治疗B细胞恶性肿瘤的热门靶点。

　　Zynlonta作用机制

　　FDA批准Zynlonta，基于关键2期LOTIS 2研究的数据。这是一项大规模(n=145)、多中心、开放标签、单臂临床试验，评估了Zynlonta治疗先前接受过至少2种系统疗法的复发或难治性DLBCL患者的疗效和安全性。2020年6月，该公司在第25届欧洲血液学会(EHA)虚拟会议上公布了来自LOTIS 2的成熟数据：截止2020年4月6日数据截止日期，共145例患者入组研究，这些患者先前接受的系统疗法中位数为3种。

　　结果显示，Zynlonta单药治疗的客观缓解率(ORR)为48.3%(70/145例)、完全缓解率(CR)为24.1%(35/145例)、部分缓解率(PR)为24.1(35/145例)。接受治疗后，患者病情迅速缓解，从启动治疗到缓解的中位时间为1.3个月。在病情缓解的70例患者中，中位缓解持续时间(DOR)为10.3个月。

　　在汇总的安全性人群中，最常见的不良反应(≥20%)为血小板减少、γ-谷氨酰转移酶升高、中性粒细胞减少、贫血、高血糖、转氨酶升高、疲劳、低蛋白血症、皮疹、水肿、恶心和肌肉骨骼疼痛。在LOTIS-2研究中，最常见的(≥10%)≥3级的治疗期间出现的不良反应(TEAE)为中性粒细胞减少(26.2%)、血小板减少(17.9%)、γ-谷氨酰转移酶升高(17.2%)和贫血(10.3%)。

　　ADC Therapeutics公司已启动了LOTIS 5，这是Zynlonta与利妥昔单抗联合应用的验证性3期临床试验，旨在支持一项补充BLA，将Zynlonta作为治疗复发或难治性DLBCL的二线疗法。(生物谷Bioon.com)