奥希替尼联合赛沃替尼的异质性耐药机制

　　赛沃替尼(Savolitinib，原名Volitinib沃利替尼)是一种TYPEIb型高选择性口服小分子MET抑制剂。《JTOClinicalandResearchReports》杂志在2021年4月30日在线刊登了奥希替尼联合赛沃替尼的异质性耐药机制。

　　3例研究对象来自TATTON研究中韩国队列，治疗过程均为一代EGFRTKI→三代EGFRTKI→奥希替尼+赛沃替尼。治疗前后肿瘤组织穿刺活检，测序平台为IlluminaNovaSeq6000系统，全外显子测序（WEL），覆盖1000个肿瘤相关外显子，测序深度150X；MET扩增的确认使用银增强染色原位杂交（SISH）方法，阳性标准为MET拷贝数≥5或MET-CEP7≥2。

　　※患者1

　　1位50岁女性于2015年1月确诊为晚期肺腺癌，EGFRDel19突变，一线治疗为吉非替尼（6个月），二线治疗为培美曲塞联合顺铂（8个月），进展时网膜病灶检出EGFRT790M和GNASP553H突变，三线治疗为奥希替尼（23个月）。

　　奥希替尼耐药后，活检右上肺肿瘤组织显示肺鳞癌转化，MET扩增，PRKAR1AR352Q突变。四线治疗为奥希替尼联合赛沃替尼，部分缓解，但在6个月后再次进展，胸膜转移病灶的基因检测结果为MET扩增（拷贝数继续增加），METD1246N突变，HER2L1152M突变，HER2扩增（拷贝数从2增加到3），KDM5CW622L和NFATC2E465K突变。

　　METD1246N突变是赛沃替尼的耐药突变，HER2L1152M突变和HER2扩增亦是这位患者的潜在耐药机制。

　　※患者2

　　1位61岁男性晚期NSCLC，EGFRDel19突变，一线治疗为吉非替尼（9个月）。二线治疗为Lazertinib（4个月），进展时检出MET扩增。三线治疗为奥希替尼联合赛沃替尼，肿瘤直径缩小23.9%，评估为疾病稳定，6个月后右上肺原发病灶进展。

　　基因检测结果为METY1230C和PIK3CAH1047R突变，CCNE1，CCND1，CDK6和EGFR扩增。

　　METY1230C突变是赛沃替尼的耐药突变。动物试验显示奥希替尼联合BKM120（一种PIK3CA抑制剂）可以克服PIK3CAH1047R突变。

　　※患者3

　　1位57岁女性于2015年底确诊为晚期NSCLC，EGFRDel19突变，一线治疗为吉非替尼（14个月），进展进检出T790M突变。二线治疗为奥希替尼（11个月），进展时检出MET扩增，三线治疗为奥希替尼联合赛沃替尼，目标病灶完全缓解。17个月后，疾病进展，腋部淋巴结转移的基因检测结果为MET扩增（拷贝数继续增加），METD1246N突变。

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