卡瑞利珠单抗联合化疗攻占肝胆领域，势做化免联合“领头羊”

　　近年来，一些临床研究表明，免疫检查点抑制剂（ICI）与其他治疗（包括抗血管生成药物，化学疗法和放射疗法）的联合具有协同作用或累加作用，并且安全性好，不会出现重大不良事件。目前，研究最多的就是免疫联合抗血管生成治疗，但是，值得注意的，免疫联合化疗也在蓄势待发，逐渐攻占肿瘤市场！作为首个获批晚期肝癌的国产PD-1，卡瑞利珠单抗不止步于此，联合化疗玩转肝胆领域。

　　CHAPTERONE

　　卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4，

　　一线治疗晚期肝癌DCR近80%

　　这是一项开放标签，多中心Ib/II期临床试验，纳入34例经病理证实的晚期肝癌（aHCC）且未事先进行全身治疗（包括靶向治疗或化学治疗）的患者。所有患者接受卡瑞利珠单抗（3mg/kg）联合FOLFOX4方案治疗。主要终点是卡瑞珠单抗联合FOLFOX4的安全性和耐受性。次要终点包括ORR，DCR，响应持续时间（DoR），PFS和OS。

　　中位随访时间为11.5个月。卡瑞利珠单抗的中位暴露时间为7.4个月，而FOLFOX4的中位暴露时间为4.2个月。截至数据截止，有31名（91.2％）患者停止治疗，而3名（8.8％）仍在接受治疗。疾病进展后，有12例患者（35.3％）接受了后续抗肿瘤治疗，包括靶向治疗（9例患者，占26.5％），化学疗法（1例患者，占2.9％），放疗（2例患者，占5.9％），手术（1例患者，占2.9％）和其他疗法（3例，占8.8％）。

　　在安全性方面，在85.3％（29例）患者中出现≥3级治疗相关不良反应（TRAE），最常见的是中性粒细胞计数降低（19例，55.9％），白细胞计数降低（13例，38.2％），以及血小板计数降低（7例，20.6％）。15名患者（44.1％）因TRAE而减少剂量或中断治疗，但没有一种TRAE导致停药或死亡。

　　ORR为29.4％（95％CI，15.1–47.5），DCR为79.4％（95％CI，62.1–91.3）。没有患者获得CR，10名患者（29.4％）为PR，17名患者（50.0％）为SD。mDoR为6.9个月（范围3.3-11.5），中位至反应时间为2.0个月（范围1.5-5.7）。在10例PR患者中，仍有3例（30.0％）持续缓解，反应持续时间分别为9.3、9.5和11.0个月。

　　中位PFS为7.4个月。随访时有21名患者（61.8％）死亡，而13名患者（38.2％）仍然活着，中位OS为11.7个月。6个月和12个月OS分别为79.4％和50.0％。

　　值得注意的是，25例患者出现卡瑞利珠单抗特异性不良反应——皮肤毛细血管增生症（RCCEP），3名患者在非皮肤部位出现反应性毛细血管内皮细胞增殖（口腔牙龈，2名患者；鼻黏膜，1名患者）。截至数据截止日期，5名患者（20.0％）康复，从最后一次给药到缓解的持续时间为6.3周。在非皮肤部位毛细血管内皮反应性增生的3名患者均已康复。研究还发现25例发生RCCEP的患者的ORR数值高于未出现RCCEP的患者（36.0％vs11.1％，p=0.225），尽管两个亚组之间的差异并不显著。

　　可以看出，化免联合在肝癌一线治疗中也显示出了不错的疗效。2020版原发性肝癌诊疗指南已在肝癌一线治疗中增加“奥沙利铂为基础的化疗联合卡瑞利珠单抗”，且作为III级专家推荐！

　　CHAPTERTWO

　　卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗BTCs，DCR高达89%！

　　近日，英国癌症杂志发表了一篇研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性，并探索与应答相关的潜在生物标志物。

　　在这项单臂、开放标签的II期研究中，我们纳入了37例IV期BTC患者。参与者接受卡瑞利珠单抗(3mg/kg)+吉西他滨(800mg/m2)和奥沙利铂(85mg/m2)治疗。主要终点为6个月无进展生存(PFS)率和安全性。次要终点为客观缓解率(ORR)、PFS和总生存率(OS)。研究的终点包括反应与肿瘤突变负荷(TMB)、血液TMB、ctDNA动态变化和免疫微环境的关系。

　　平均随访时间为11.8个月。研究结果显示：

　　01、6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月；胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。

　　02、ORR：54%，所有患者均为部分反应（PR）。

　　03、DCR：89%。

　　04、36名可评估患者中，有30名(83%)的肿瘤大小与基线相比减小，与基线相比的中位变化为-35%。

　　05、安全性：最常见的3~4级不良反应发生率为70%。

　　可以看出，卡瑞利珠单抗+GEMOX在晚期BTC患者中显示了具有良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。综上所述，卡瑞利珠单抗联合化疗无论是在肝癌领域还是在胆道肿瘤领域都已显示出优秀的抗肿瘤活性以及可耐受的安全性。当然，目前这些研究也存在局限性，还需要进行更大规模的前瞻性研究来证实！

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