揭示存在于线粒体中的酶DHODH保护细胞免受铁死亡，有助开发出新的抗癌疗法

　　作为能够让我们的细胞产生能量的细胞器，线粒体被认为是由以前自由生活的、依赖氧气的微生物进化而来。然而，使用由脂质膜包围的细胞器产生依赖氧气的能量是有代价的。这种称为呼吸的能量产生过程经常导致活性氧(ROS)产生，所产生的ROS可以破坏细胞结构并损害其功能。例如，在一种称为脂质过氧化(lipid peroxidation)的过程中，ROS与膜脂质发生反应，由此产生的异常脂质过氧化物最终会引发一种铁依赖性的调节性细胞死亡，即铁死亡(ferroptosis)。细胞使用多种保护和修复系统来对抗这些改性膜脂质的毒性作用。

　　在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的研究人员发现了一个保护线粒体脂质免受氧化损伤的系统。相关研究结果于2021年5月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer”。

　　哺乳动物细胞依靠三个主要系统来修复脂质过氧化。支撑这三个系统的关键蛋白分别是GPX4、FSP1和DHFR2。这些抗氧化修复节点中的每一个都涉及一种以化学还原和氧化状态存在的代谢物分子。在这些代谢物分子中，泛醌(也称为辅酶Q10)是一种脂质，在线粒体膜和细胞膜上发挥功能。泛醌(ubiquinone)的还原形式，称为泛醇(ubiquinol)，具有抗氧化特性，并能修复脂质过氧化。

　　细胞需要不断补充泛醇以保持它们的膜脂质的这种保护功能。酶FSP1通过让泛醌产生泛醇来对抗铁死亡，但FSP1的活性仅限于细胞膜。这一发现提出了一个问题：线粒体是否利用类似的机制来产生泛醇，从而修复线粒体膜脂质遭受的氧化损伤。

　　这些作者推测，线粒体中也存在一个减轻脂质过氧化的系统。鉴于细胞代谢和铁死亡之间的密切关系，他们把重点放在癌细胞中脂质过氧化方面发生变化的代谢物分子上。令人惊讶的是，他们观察到过氧化与合成作为DNA和RNA组成部分的嘧啶碱的途径中的代谢物丰度的实质性变化有关。在这一观察的基础上，他们研究了这一合成途径的一个组成部分是否可能参与防止铁死亡。

　　该途径的大多数成分存在于细胞质中，但有一种称为DHODH的酶存在于线粒体中。DHODH通过使用泛醌的氧化反应，催化二氢乳清酸分子转化为乳清酸，从而生成泛醇。这些作者的进一步实验显示，DHODH通过再生泛醇保护细胞免受脂质过氧化的影响，从而能够让泛醇介导的线粒体脂质氧化损伤得到修复(图1)。给细胞补充嘧啶合成途径的最终产物并不影响脂质过氧化，这就表明DHODH的这种抗铁死亡作用与它在嘧啶合成中的功能无关。