50亿美元背后 如何开发出更好的CDK抑制剂?

　　持续的增殖是肿瘤细胞的一个重要特征，因此阻滞肿瘤细胞周期，便成为了控制肿瘤发展的重要手段。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，作为参与细胞周期调节的关键激酶，围绕该家族的抑制剂开发，已成为近年来肿瘤领域药物开发的重要分支，如较为成熟的CDK4/6抑制剂Palbociclib——2020年全球销量就已>50亿美元。那么，围绕整个CDK家族抑制剂的开发，自然成为了药物研发的大热门。本文将综述CDK抑制剂的最新药物开发进展。

　　01CDK家族简介

　　CDK，属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，目前已报道有20个不同的家族亚型，均含有一段PSTAIRE的同源序列，并通过该序列与相应的调节亚基-细胞周期蛋白(cyclin)结合形成有活性的异源二聚体，参与转录、代谢、神经分化和发育等生理过程。

　　依据功能分类：

　　一类CDK参与细胞周期调控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等;

　　一类CDK参与转录调节，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。

　　图片来源：《药学进展》

　　在肿瘤细胞中，cyclin过表达或过度活化、CDKI活性被抑制、上游分裂信号持续激活等都会引起CDK的活性改变，参与肿瘤的发生发展。由于CDK活性为细胞分裂所必需，而在肿瘤细胞中又常有CDK活性增强，因此长期以来，CDK一直被认为是抗肿瘤及其他增殖失调疾病药物研发的较好靶点。当前，已获批上市的CDK抑制剂主要为CDK4/6抑制剂，其他亚型已有众多进入到临床开发。(PS：全球近1/3的CDK抑制剂临床试验是关于CDK4/6开展的，详见下图)

　　图片源：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

　　参考：doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.126637

　　02CDK家族抑制剂开发策略

　　过去的10年，CDK抑制剂的开发取得了巨大的进展。该领域药物的发现，除了可逆ATP竞争/非竞争抑制剂，还发展了共价结合形式的不可逆ATP竞争抑制剂、可逆/不可逆的变构抑制剂、CDK降解等多种途径的药物开发，为该领域的药物发现提供了众多进展性的思路。

　　最早开发的CDK抑制剂为泛CDK抑制剂，如flavopiridol、seliciclib。但由于多靶点活性导致了疗效和安全性存在了矛盾，从而大大限制了临床开发，后也因此逐渐发展为更具选择性的抑制剂，如milciclib、dinaciclib、CYC-065、AT751978。

　　标准ATP口袋外部半胱氨酸和赖氨酸残基的存在，将研究者的注意力转移到了共价抑制剂的开发，2017年首个CDK共价抑制剂SY-136585进入了临床研究。而对于非竞争性ATP抑制剂，虽有部分报道，但该领域的进展相对还是缓慢。另一类药物，拟肽类近年来略开始发力，如MM-D37K已进入临床试验，关注度相对较高。再一类就是CDK靶向蛋白降解，如近年来逐渐被验证的PROTAC或ADC药物，也正在逐渐显示优势，如针对CDK11开发的的ADC。