克服BTK耐药 默沙东BTK-C481S抑制剂申报临床

　　5月18日，CDE官网显示，默沙东MK-1026片临床申请获国家药监局受理，是国内第3款申报临床的BTK-C481S抑制剂。

　　目前临床上已有多款BTK小分子抑制剂成功应用于B细胞淋巴瘤的治疗，现有上市BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，然而共价结合易产生耐药突变，成为临床治疗中的一大问题。C481S突变是第一代不可逆BTK抑制剂已知的耐药机制。

　　MK-1026是一种口服有效和可逆的BTK抑制剂，既能抑制野生型也能抑制C481S突变型BTK。MK-1026最初由ArQule公司开发，代号为ARQ 531，2020年1月18日，默沙东以总金额约27亿美元的价格收购ArQule，获得了包括ARQ 531在内的多款小分子药物。

　　2019年美国血液学会(ASH)年会上，ArQule公布了ARQ 531的 I 期临床试验数据：47例复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者接受了不同剂量(5、10、15、20、30、45、65、75mg，每日1次)ARQ531治疗。接受ARQ531 ≥65mg治疗的9例疗效可评估复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的客观缓解率(ORR)为89%。特别值得一提的是，这9例疗效可评估CLL患者中有7例携带BTK-C481S突变。

　　全球针对BTK-C481S突变的在研药物中，礼来的pirtobrutinib和罗氏的fenebrutinib进展最快，均处于III期临床阶段，并且这2款药物均已在国内批准临床。