百济神州first-in-class HPK1抑制剂在国内申报临床

　　5月24日，CDE官网显示，百济神州first-in-class HPK1抑制剂BGB-15025胶囊临床申请正式获得NMPA受理，用于治疗实体瘤。这也是百济神州“真正意义上第一款自主研发的具备首创新药(first-in-class)潜力的候选药物”。今年3月10日在国外进行的I期临床研究中，首例受试者已接受BGB-15025治疗。

　　HPK1(造血祖细胞激酶1)，也称MAP4K1，是一个免疫调节相关蛋白，其主要功能是负向调控T细胞受体通路的激活和抑制T细胞增殖。HPK1通过分别诱导SLP-76和BLNK的磷酸化/泛素化来抑制T细胞受体(TCR)信号和B细胞受体信号，可以促进免疫系统尤其是T细胞的激活，其作为治疗癌症的靶点的有效性和安全性已经得到大量的研究支持。

　　HPK1抑制剂作用机制图

　　众所周知，PD-1单药治疗能够引起持久而强大的肿瘤治疗效果，然而，PD-1单药治疗的临床有效率约20%~30%，并且对于那些“冷肿瘤”更是显得“力不从心”，治疗效果不佳。HPK1抑制剂在免疫细胞激活、抗原呈递和T细胞对免疫抑制因子反应等方面具有负调节剂作用，在改善T细胞功能、抗原呈递和对抗免疫抑制性肿瘤微环境等方面具有应用潜力。同时，通过免疫激活作用，包括减轻T细胞受体(TCR)的抑制作用、破坏细胞因子的异常表达、通过效应细胞(即调节性T细胞/Treg)改变肿瘤免疫抑制环境，具备将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的能力。因此，除了单药治疗的潜力外，与免疫药物的联用有望提高免疫治疗的应答率和有效率。

　　百济神州在HPK1抑制剂的研发中跑到了世界前端。BGB-15025在生化和细胞水平均表现出对HPK1蛋白强效和特异性的抑制，而在早期毒理研究中展现了广泛的治疗窗口(~20-50 倍)和显著的体内外药效活性。

　　BGB-15025与PD-1的联用治疗在临床前的异种模型研究中，也显示出强大的抗肿瘤功效。不到提高了治疗效果，更能提高免疫治疗的深度反应。

　　因为拥有商业化PD-1产品，HPK1抑制剂的成功开发就可以拓展疾病治疗的新手段，可能与替雷利珠形成强大的“组合拳”，在为患者提供有效的治疗选择的同时，进一步拓展了PD-1抑制剂替雷利珠的治疗领域和商业化潜力。