HER2之后 国内ADC赛道转至TROP-2?

　　ADC，作为新型抗体药物，近年来受关注度及开发程度骤升，且全球已获批多个品种，用于治疗肿瘤。国内，ADC 的研发更是呈爆发式增长，且在经典的 HER2 靶标之后，TROP-2 正在受到极大的关注。现就 ADC 国内外研发情况及 TROP-2 赛道品种进行总结，详情如下。

　　全球 12 款 ADC 药物获批

　　研发热度只增不减

　　ADC，是单克隆抗体通过连接臂与细胞毒性小分子化合物共价偶联形成的复合物，利用抗体与抗原的特异性，结合靶点后，再通过「细胞内吞」和「旁效应」，使细胞毒性小分子精准地聚焦到靶细胞，以治疗恶性肿瘤。

　　当前，ADC 已有多个品种获 FDA、PMDA 批准上市，如 Mylotarg(经历了退市后的再上市)、Adcetris、Kadcyla、Besponsa、Lumoxiti、Polivy等;靶点主要相关 CD 家族以及 HER2、TROP-2;适应症主要分布于白血病、淋巴瘤、乳腺癌等。

　　表 1.1 全球已上市的 ADC 品种信息

　　全球销售额方面，ADC 药物正在逐渐发力，如 2013 年上市的 Kadcyla(靶点作用于 HER2)，2019 年销售额达到了近 14 亿美元，2020 年更进一步达到了 18.7 亿美元。

　　图片来源：Insight数据库(https://db.dxy.cn/v5/home)

　　图片国内 50% 靶点集中在 HER2

　　国外在研靶点丰富且较分散

　　由已上市药物可以看出，当前相对成熟的靶点主要集中于 CD 家族、HER2，而近年来如 Nectin-4、TROP-2、BCMA 等也已完成了靶点及其品种的成药性验证;此外，国外药企在研的 ADC 药物靶点还相关 TNFRSF、PD-L1、Tubulin、MSLN、CDH、TF、PTK、TOP、c-MET、TLR 等等。

　　数据来源：Insight 数据库

　　而国内 ADC 药物在研靶点主要集中于 HER2，超过 50% 的品种布局于该靶点，目前首个国产荣昌生物纬迪西妥单抗已经报上市，目前已完成生产现场检查，今年预计获批。

　　除 HER2 外，受关注度较高的当属 TROP-2，目前有 4 个品种处于临床及以上阶段，分别为云顶药业的 Sacituzumab govitecan(国外已上市/国内报上市)、四川科伦博泰开发的 SKB264(国内临床 I/II 期)、百奥泰生物制药股份有限公司开发的 BAT8003(国内已终止研发)、杭州多禧/君实生物开发的 DAC-002(国内临床 I 期)。

　　其他靶点如 CLDN-18.2、CD20、c-MET、EGFR 等，也有品种进入到临床，但目前还比较少。

　　数据来源：Insight 数据库

　　图片国内 ADC 研发持续火热

　　下一个目标为 TROP-2 靶点

　　TROP-2 是人滋养层细胞表面糖蛋白抗原 2，又名肿瘤相关钙离子信号转导子 2(TACSTD2)、表皮糖蛋白 1(EGP-1)、胃肠肿瘤相关抗原(GA733-1)、表面标志物 1(M1S1)，是由染色体 1p32 区域的 Tacstd2 基因编码表达的细胞表面糖蛋白。TROP-2 属 GA733 蛋白家族，与上皮细胞黏附分子(EpCAM，又称 Trop1、TACSTD1)有较高结构序列相似性，同源性达 49%。研究证明，TROP-2 可能是 EpCAM 信号通路调节中的增强子。

　　与正常的组织细胞相比，TROP-2 在多种恶性肿瘤细胞中表达上调，而与 TROP-2 表达的基线水平无关。目前，靶向 TROP-2 的放射免疫疗法、抗体药物联合传统化疗、化学抑制剂疗法及抗体偶联药物正在迅速发展并逐渐应用于临床研究。

　　值得注意的是，TROP-2 还是重要的肿瘤发展因子，其高表达于多种肿瘤，如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、口腔鳞癌、卵巢癌等，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关，因此以 TROP-2 为靶点的抗肿瘤药物研究具有重要意义。

　　图 3.1 Trop2 介导的细胞凋亡/增殖信号通路及降低肿瘤细胞黏附作用/促进其侵袭转移

　　(图片源：Chin Med Biotechnol, August 2018, Vol. 13, No. 4)

　　TROP-2 代表药物：Sacituzumab govitecan

　　Sacituzumab govitecan，开发代码 IMMU-132，开发公司 Immunomedics(已被吉利德收购)，是一种由人源化单抗 hRS7 和细胞毒素 SN-38(伊立替康的活性代谢产物)偶联而成的 ADC，hRS7 是抗滋养层细胞表面抗原(TROP-2)的单克隆抗体，通过 hRS7 结合 TROP-2 后，能够内化进入肿瘤细胞，递送 SN-38 至肿瘤内，可有效地增加肿瘤内的细胞毒素浓度，同时降低细胞毒素在血液循环系统的血药浓度。

　　由于Ⅱ期临床试验中显示出良好的治疗效果，该品种获得了 FDA 的突破性疗法认定，随后 2020 年获批上市，为首个靶向 TROP-2 成功上市的 ADC，临床用于治疗转移性或晚期三阴性乳腺癌，适用于至少已经使用 2 种药物治疗但无效的经治患者，商品名 Trodelvy。

　　国内，该品种已授权给云顶新耀，2021 年 5 月 18 日在国内递交上市申请获承办，目前已被证实纳入优先审评审批，用于治疗接受过至少 2 线既往治疗的转移性三阴性乳腺癌成人患者，最快有望明年下半年国内获批。

　　图 4.1 吉利德官网对 Trodelvy 的介绍

　　(图片源：https://www.gilead.com/science-and-medicine/medicines)

　　国产 TROP-2 靶向 ADC，科伦第一梯队

　　国内 TROP-2 靶点的 ADC 品种，除云顶新耀引进的 Sacituzumab govitecan 及百奥泰终止的 BAT8003 外，目前主要有 2 款品种进展比较快。

　　图片来源：Insight 数据库

　　SKB-264 为科伦博泰研发，该药物在美国已获批 I 期临床研究，并已在中国启动 I/II期，拟用于治疗 TROP-2 表达的恶性肿瘤。临床前研究数据表明，SKB-264 在 TROP-2 阳性的乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌动物模型中的抗肿瘤活性显著，具有良好的安全性和耐受性。

　　DAC-002，开发公司为杭州多禧生物，当前该品种已获批临床，该 ADC 是通过 linker 偶联抗微管蛋白 TubulysinB 类似物，临床拟用于治疗 TROP-2 阳性的三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等实体肿瘤治疗。

　　此外，还有复旦张江的 FDA018 和东曜药业的重组人源化抗 Trop2 单抗-SN38 偶联物正在申报临床。

　　小结

　　整体来看，国内在研 ADC 药物中，HER-2 靶点已经扎堆;相比之下 Trop2 已有药物获批，且短期国内在研品种集中度较低，第一梯队企业值得关注;长远来看，全球已有药物获批的多个靶点国内鲜有企业布局，已布局的多款药物尚处于早期临床，国内 ADC 药物研发还大有可为。