仑伐替尼：多瘤种证据齐放，彰显卓越疗效

　　2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于6月8日落下帷幕，本次大会公布了十余项仑伐替尼单药或者联合帕博利珠单抗在不同瘤种中的应用研究，特将肾细胞癌（RCC）、黑色素瘤、子宫内膜癌（EC）、胃癌、结直肠癌、胆管癌、神经内分泌瘤（NETs）领域的相关摘要加以梳理，以飨读者。

　　1、CLEAR研究：仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗RCC再传捷报

　　CLEAR研究中：仑伐替尼+帕博利珠单抗和舒尼替尼治疗组中选定亚组的应答深度和疗效评估。

　　CLEAR研究是一项多中心、随机、开放标签、Ⅲ期临床试验，共入组1609例晚期肾癌患者。在此前的2021ASCOGU会议上就报道了该研究的详细数据：仑伐替尼+帕博利珠单抗一线治疗的客观缓解率（ORR）达到71%，其中完全缓解（CR）为16%，中位无进展生存期（PFS）为23.9个月，中位总生存期（OS）尚未达到。

　　此次ASCO公布了根据选定的亚组患者中的疗效来探究患者的应答深度与OS之间的相关性结果。结果表明，在肾脏靶病变患者中，与舒尼替尼相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗改善了PFS、OS和ORR。总体而言，接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗且靶病灶缩小75%以上的患者的24个月OS率与CR患者相似（91.7%vs100%）。

　　2、CLEAR事后分析：仑伐替尼+依维莫司生存获益可能被低估

　　CLEAR研究显示仑伐替尼+依维莫司与舒尼替尼相比具有显著的PFS获益（HR0.65，95%CI0.53-0.80，P<0.001）和ORR改善（RR1.48,95%CI1.26-1.74），但OS数据无显著差异。本研究事后分析：后续治疗对仑伐替尼+依维莫司与舒尼替尼治疗组OS的影响。

　　CLEAR研究中，鉴于舒尼替尼与仑伐替尼+依维莫司相比研究治疗中位时间较短（7.8个月vs11.0个月），舒尼替尼组中有更多患者在生存随访期间接受了后续抗肿瘤治疗。在接受后续治疗的患者中，仑伐替尼+依维莫司组与舒尼替尼组相比，从随机化到开始后续治疗的中位时间更长（分别为8.0个月和6.6个月），与仑伐替尼+依维莫司PFS显著获益一致。这些探索性分析结果表明，在CLEAR研究中，后续全身抗癌治疗对OS结果具有重要影响。

　　3、仑伐替尼+帕博利珠单抗：让RCC患者获得更高生活质量

　　仑伐替尼+帕博利珠单抗/依维莫司对比舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌（aRCC）患者的III期CLEAR试验的健康相关生活质量（HRQoL）分析。

　　在aRCC患者的一线治疗中，仑伐替尼+帕博利珠单抗与舒尼替尼相比改善了PFS、OS和ORR；仑伐替尼+依维莫司与舒尼替尼相比则改善了PFS和ORR。本次ASCO报告了CLEAR试验次要终点HRQoL的研究结果，在第46周时，仑伐替尼+帕博利珠单抗组与基线相比的总体变化优于舒尼替尼组，不同组的患者之间在疾病相关症状上存在显著差异[最小二乘均差（LSMD）（95%CI）：3.0（0.5，5.5）]，包括疲劳[-2.8（-5.5，-0.1）]、呼吸困难[-2.8（-5.3，-0.3）]和便秘[-2.2（-4.2，-0.2）]等。与舒尼替尼组相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗组患者具有相似或更轻微的症状和更佳的HRQoL。

　　4、转移性RCC患者的希望：OS长达30.3个月，仑伐替尼+帕博利珠单抗不负重望

　　仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗转移性透明细胞肾细胞癌患者：既往治疗方案不包括ICI的患者OS超30个月。

　　仑伐替尼+帕博利珠单抗一项1b期试验在多个肿瘤类型中开展并被扩展纳入了一项Ⅱ期队列研究（NCT02501096），包括了既往接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗、未接受治疗或既往方案不包括ICI的转移性RCC患者。本次ASCO报告了RCC队列研究的最终结果，并进行了长期随访。数据显示：中位随访时间为19.8个月。既往接受ICI治疗患者的第24周ORR（ORRwk24）为55.8%，未经治疗患者的ORRwk24为72.7%，既往方案不包括ICI治疗患者的ORRwk24为41.2%。既往方案不包括ICI治疗患者的中位OS为30.3个月，而其他组未达到中位OS。结果提示仑伐替尼+帕博利珠单抗在转移性RCC患者（包括既往接受ICI治疗的患者）中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。

　　5、突破边界，仑伐替尼+帕博利珠单抗积极探索非透明细胞肾细胞癌

　　仑伐替尼+帕博利珠单抗作为非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）一线治疗的开放标签II期研究（KEYNOTE-B61）。

　　大部分肾细胞癌的组织类型为透明细胞癌，其他类型为非透明细胞肾细胞癌，属于一类具有异质性的肿瘤；由于侵袭性较强和缺乏有效系统治疗手段，nccRCC亟待在治疗方面取得突破，这是整个晚期肾癌治疗中的一个相对短板。

　　既往在KEYNOTE-581III期研究（NCT02811861）中，仑伐替尼+帕博利珠单抗一线治疗转移性ccRCC患者显示出较强的抗肿瘤活性，提示这种组合可能是nccRCC的绝佳治疗选择，目前正在开展一项II期、开放标签、单臂的KEYNOTE-B61研究（NCT04704219），旨在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗作为nccRCC一线治疗的潜力。

　　6、仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗黑色素瘤实力验证：ORR高达33.3%，OS长达14个月

　　仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗晚期或已明确应用PD-1或PD-L1抑制剂后疾病进展的黑色素瘤患者：LEAP-004的最新发现。

　　本次ASCO公布了开放标签、单臂、II期LEAP-004研究（NCT03776136）的更新数据和新增的ORR亚组分析。结果表明独立中心神经影像学盲态评估（BICR）的ORR仍为21.4%。疾病控制率（DCR）为66.0%。中位缓解持续时间（DOR）增加至8.2个月，DOR≥9个月的估计值为37.2%。既往使用抗PD-1+抗CTLA-4治疗疾病进展（PD）患者的ORR为33.3%，仅使用过抗PD-1/L1患者的ORR为18.2%。总人群的中位PFS和OS分别为4.2个月和14.0个月；估计的12个月PFS率和OS率分别为17.8%和54.5%。这些数据支持仑伐替尼+帕博利珠单抗可以作为晚期或已明确应用PD-1或PD-L1抑制剂后疾病进展的这一类治疗需求高的黑色素瘤患者的潜在治疗方案。

　　7、仑伐替尼+帕博利珠单抗：改善晚期子宫内膜癌患者生存质量

　　摘要号：5570

　　接受仑伐替尼+帕博利珠单抗或医生选择治疗（TPC）方案治疗的晚期子宫内膜癌（aEC）患者的HRQoL。

　　在309/KEYNOTE-775研究中，与TPC相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗在既往接受过铂类药物全身治疗的aEC患者中显示出显著且具有临床意义的OS、PFS和ORR改善。鉴于EC患者的医疗复杂性和年龄，生活质量分析非常重要，却未见经常报道。本次ASCO公布了该研究中患者报告的HRQoL结果。治疗组之间的HRQoL评分未观察到显著差异，但由于铂类治疗失败后没有标准的治疗方法，这些数据以及既往该研究报告的疗效和安全性结果进一步支持仑伐替尼+帕博利珠单抗与化疗相比具有总体有利的获益/风险特征。

　　8、LEAP-005：仑伐替尼+帕博利珠单抗凸显消化道肿瘤治疗潜力

　　LEAP-005（NCT03797326）是一项Ⅱ期、多队列、非随机、开放标签研究，旨在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗在既往接受过治疗的晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，本次ASCO公布了LEAP-005胃癌队列（摘要号：4030）、结直肠癌队列（摘要号：3564）以及胆管癌队列（摘要号：4080）的研究结果。

　　胃癌队列：接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗31例胃癌患者中，ORR为10%；1例患者获得CR（3%），2例患者获得PR（6%），12例患者（39%）为SD，DCR为48%，中位PFS为2.5个月，中位OS为5.9个月。提示在既往接受过2线治疗的晚期胃癌患者中，仑伐替尼+帕博利珠单抗显示出较强的抗肿瘤活性和可控的安全性。基于此，胃癌队列的招募人数扩大到100例。

　　结直肠癌队列：接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的32例结直肠癌患者中，ORR可达22%。提示在既往接受过治疗的晚期非MSI-H（微卫星高度不稳定）/错配修复蛋白缺陷（dMMR）结直肠癌患者中，该联合方案抗肿瘤活性强，且安全性可控。基于此，结直肠癌队列的招募人数扩大到100例。

　　胆管癌队列：接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的31例胆管癌患者中，3例（10%）为PR，18例（58%）为SD。ORR为10%，DCR为68%，中位DOR为5.3个月。中位PFS为6.1个月。中位OS为8.6个月。提示仑伐替尼+帕博利珠单抗在既往接受1线治疗的晚期胆管癌患者中疗效和安全性俱佳。基于这些数据，胆管癌队列的招募人数扩大到100例。

　　9、靶向血管生成和细胞生长因子：仑伐替尼在NETs领域显身手

　　在胃肠胰腺神经内分泌瘤（NETs）患者中进行的仑伐替尼血浆生物标志物研究，揭示了Ang2和FGF2是治疗反应的预测因子：来自国际II期TALENT试验（GETNE1509）的结果。

　　TALENT试验是一项旨在评估仑伐替尼治疗胰腺（panNETs）和胃肠道（giNETs）来源的G1/G2晚期NETs的多中心前瞻性II期研究，本次ASCO公布了该研究血浆生物标志物的探索结果。在两个队列中，患者样本的血浆促血管生成特征揭示了高Ang2和低FGF2是仑伐替尼治疗反应的预测性生物标志物。在抗血管生成预处理的患者中，Ang2和VEGFR2水平可显著预测panNETs的治疗反应。

　　总结

　　除了肝细胞癌（HCC），仑伐替尼+帕博利珠单抗针对肾细胞癌、胃癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、胆管癌、尿路上皮癌、结直肠癌等13个瘤种均有布局，本次ASCO大会精彩呈现了其中数个瘤种的研究进展，为仑伐替尼+帕博利珠单抗的多瘤种进军之路开疆扩土，提供更多循证支持。未来，期待该联合方案能带来更多突破，造福更多肿瘤患者！

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