胞外miR-31-5p通过EMT和激活MEKERK信号通路促进肺腺癌转移

　　胞外体已经成为细胞间通讯的重要媒介。缺氧被广泛认为是肿瘤侵袭性的关键调节因子，并显着影响肿瘤细胞的外切体释放。然而，来自缺氧性肺腺癌(LUAD)细胞的外切体的作用还知之甚少。近日，福建医科大学协和医院胸外科研究者在JournalofExperimental&ClinicalCancerResearch的杂志上发表了题为"Hypoxictumor-derivedexosomalmiR-31-5ppromoteslungadenocarcinomametastasisbynegativelyregulatingSATB2-reversedEMTandactivatingMEK/ERKsignaling"的文章。本研究表明，外体miR-31-5p在LUAD的进展中起着至关重要的作用，可以作为LUAD的诊断生物标志物。

　　肺癌是一种高度恶性的肿瘤，在世界范围内与癌症相关的死亡率居于首位。最常见的肺癌类型是非小细胞肺癌(NSCLC)，可进一步分为大细胞肺癌、肺鳞状细胞癌和肺腺癌(LUAD)三种亚型。后者是最常见的类型，占所有肺癌的40%。超过50%的LUAD患者最初被诊断为晚期转移性疾病，而这些患者的5年存活率只有4%。越来越多的证据表明，肿瘤微环境(TME)在调节肿瘤血管生成、细胞增殖、上皮间质转化(EMT)甚至转移等方面发挥着极其重要的作用。缺氧，定义为缺氧状态，是TME的共同特征，通过激活缺氧信号通路加速肿瘤进展和转移。越来越多的证据表明，缺氧相关生物标志物的异常表达与较差的临床结局密切相关。然而，目前尚不清楚肿瘤细胞如何在低氧条件下与其微环境沟通，从而表现出更具侵袭性的表型。

　　胞外体由一类大小为50-150nm的膜结合胞外小泡组成。几乎所有类型的细胞都可以在多囊泡小体或成熟内小体与细胞膜融合后释放外切小体。早期的一个假说支持这样一种观点，即外泌体起到了车库袋的作用，可以消除不起作用的细胞成分。随后，人们发现外切体携带着各种生物活性分子，如蛋白质、脂质和非编码rna，它们可以传递给受体细胞，并对这些细胞产生生理或病理效应。已发现肿瘤来源的外泌体通过诱导自分泌/旁分泌肿瘤发生、血管生成、TME重塑、调节免疫系统和转移前生态位的形成来调节癌症进展。MicroRNAs(MiRNAs)是一小类内源性非编码RNA，是肿瘤外体携带的主要生物活性成分。外切体包裹的miRNAs调节受体细胞中的基因表达，从而促进肿瘤的侵袭性和侵袭性。

　　低氧已被证明可以刺激外切体的释放，并导致细胞内容和功能的显着改变，表明外切体在远距离细胞间通讯中起着重要的调节作用。Li等报道，缺氧通过HIF-1α和HIF-2α依赖的方式显着增加外体miR-21的表达，显着增强口腔鳞癌细胞的迁移和侵袭能力。此外，Tadokoro等人发现，缺氧的白血病细胞负责外切体介导的miR-210的转移，以促进人脐静脉内皮管的形成。这些发现表明，来自低氧细胞的外切体可以改变其靶细胞的miRNA图谱，并诱导细胞表型的改变。

　　含miR-31-5p的低氧外切体通过负调控SATB2逆转的EMT和激活MEK/ERK信号转导至常氧细胞促进LUAD侵袭和迁移的示意图

　　在本研究中，作者发现缺氧增加了LUAD细胞外切体的释放。缺氧LUAD细胞衍生外切体(HEXO)可促进细胞运动和转移。此外，作者还研究了HEXO和常氧LUAD细胞来源的外切体(Nexo)的miRNA图谱。研究发现，外体miR-31-5p在HEXO中显着上调，并通过靶向特异性AT-RichSequenceBindingProtein2(SATB2)和激活MEK/ERK通路促进肿瘤进展。作者还发现LUAD患者血浆来源的外体miR-31-5p的表达明显高于健康对照组。这些数据表明，外体miR-31-5p与肿瘤的发生有关，可作为LUAD的诊断标记物。

　　总之，作者提供的证据表明miR-31-5p在低氧的LUAD细胞衍生的葡萄糖小体中大量富集。外泌体miR-31-5p通过降低SATB2的表达，增强MEK/ERK通路的活性，在肿瘤进展过程中发挥重要作用。外泌体miR-31-5p有可能作为LUAD的循环诊断标志物。

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